第一作者：Yunlong Zhao、Siheng Sean You、Anqi Zhang
通訊作者：Charles M. Lieber
通訊單位：哈佛大學
研究亮點：
1. 規模化制造數千個可記錄細胞內信號的納米線晶體管探針。
2. 高精度、全幅度、微創細胞內信號測量；同時多位點細胞內信號測量。
3. 可控的探針形狀與尺寸用于系統的納米-細胞界面研究。
細胞內信號測量技術及難點
神經細胞電信號的測量是許多生物醫藥領域應用的基礎，比如繪制大腦活動圖譜和神經假肢技術。為了能夠獲得最高精度的測量和假肢的控制，電子器件需要穿透細胞膜，實現細胞內記錄。目前最廣泛應用的細胞內記錄的方法是傳統的膜片鉗技術，其缺點在于：
1）膜片鉗電極的尺寸通常在微米級別，會對納米尺度的細胞膜造成不可逆的傷害；
2）能夠同時測量的細胞數量非常有限。
成果簡介
為了解決上述這些問題，哈佛大學Charles M. Lieber課題組研究人員開發了一種規模化工藝，可同時制造出數千個可記錄細胞內信號的納米線晶體管探針陣列，并使用這些探針同時讀取多個細胞內部的電信號。
圖1. 納米線晶體管探針的形狀和尺寸對細胞內信號記錄的影響。
要點1：納米線晶體管探針陣列的規模化制造
納米線具有很大的長寬比，可以像面條一樣隨意彎曲。利用氣-液-固機理，研究人員可在生長基底上獲得數以百萬計的硅納米線，而這些納米線大多雜亂無章，相互纏繞。
為了將它們整合到探針陣列中，研究人員首先在硅晶片上制作了數千個U形凹槽，然后將納米線生長基底倒扣并拉過凹槽。由于納米線可隨意彎曲，這種“梳理”納米線過程中產生的剪切力可使納米線錨定到凹槽處并彎曲成U形，從而得到數千個U形納米線晶體管探針陣列。
圖2. 陣列化超小型三維納米線晶體管探針的制備。
要點2：細胞內信號測量
每個U型納米線的尖端都是一個納米級的傳感器，可穿透神經元和心肌細胞的細胞膜，測量細胞內電信號。這種方法測到的電信號與膜片鉗電極的信號相當。由于納米線尖端非常小并且涂有一層模仿細胞膜的分子，探針傳感器部分可以反復的插入多個細胞中而不會對其造成損傷。
圖3. 單個納米線探針可連續測量多個神經細胞內的電信號。
在開發納米線探針的過程中，研究人員比較了不同的納米線曲率半徑和傳感器尺寸對細胞內信號記錄的影響，并發現具有較窄尖端/較小晶體管尺寸的探針可測到更大幅度的電位變化，從而印證了納米尺度的曲率可以更好地促進跨細胞膜運輸的發現。
圖4. 納米線探針曲率半徑和傳感器尺寸對細胞內信號幅度的影響。
利用該制備技術，研究人員還能夠實現多通道同時測量：例如，在單個探針臂上放置多個納米線探針可實現對單細胞多位點測量；而多個探針臂上的多個納米線探針可同時記錄來自相鄰的細胞的信號，用以解讀細胞間的信號傳播。
圖5. 納米線探針陣列可同時實現多位點信號測量。
小結
該研究解決了大規模制備自下而上的納米尺度器件的難題，從而實現了多個細胞內電信號的同時測量。在后續工作中，研究人員將探索如何提高該方法測量的穩定性，從而最終推動高分辨率腦機接口的發展。
參考文獻：
Zhao,Y. et al. Scalable ultrasmall three-dimensional nanowire transistor probes forintracellular recording. Nat. Nanotechnol., 2019. Doi:10.1038/s41565-019-0478-y.
https://www.nature.com/articles/s41565-019-0478-y
