今日Nature Materials：讓腫瘤納米藥物再多停留一會兒！
NanoLabs
納米人
2019-10-23
第一作者：Yue Yuan
1. 發展了一種基于弗林蛋白酶介導的腫瘤藥物胞內自組裝策略。2. 開發了一個小分子探針作為具有抗腫瘤活性的CEST成像劑，實現了腫瘤診療效果的極大增強。納米藥物因為其精準靶向性和特異性，在腫瘤診療等領域備受關注。但是多年來的大量研發和實用結果表明，納米藥物想要進入臨床，還存在很多問題懸而未決。其中一個問題就是，納米藥物在體內的保留情況差強人意。經過全身給藥后，很多情況下只有不到1％的注射劑量到達實體瘤。此外，大多數納米藥物通過非特異性攝入而沉積在肝臟和脾臟中，從而引起副作用。通過合理的設計，使得探針或藥物在和腫瘤特異性酶反應后不被泵出細胞，是目前增強造影劑或抗癌藥物在腫瘤內的保留效果的最佳策略之一。為了解決這一問題，全球科學家設計了諸多策略，包括使用P-糖蛋白特異性肽或抗體抑制MDR外排，新型的多靶點藥物以及藥物的納米封裝等等。其中，利用小分子藥物在細胞內自組裝為納米結構的新策略，可以局部增加藥物濃度并延長其保留時間，并使非靶標毒性最小化，近年來備受關注。有鑒于此，約翰霍普金斯大學醫學院Jeff W. M.Bulte團隊發展了一種基于弗林蛋白酶介導的腫瘤藥物胞內自組裝策略，開發了一個小分子探針作為具有抗腫瘤活性的CEST成像劑，實現了腫瘤診療效果的極大增強。作者將抗癌藥物奧沙拉嗪 (Olsa)與帶正電荷的細胞穿透肽RVRR相結合得到Olsa-RVRR，隨后利用一種在生物學上很容易發生的縮合反應，使得單個Olsa-RVRR分子可以在與腫瘤相關的弗林蛋白酶的介導下在細胞內自組裝成大的納米顆粒。這個小分子探針（Olsa-RVRR）可以作為具有抗腫瘤活性的CEST成像劑。弗林蛋白酶是一種在多種惡性腫瘤中上調的前蛋白轉化酶，之所以選擇這個酶，是因為它不僅可以作為潛在的治療靶標，還可以作為預測腫瘤發展情況的生物標志物。另外，研究團隊選擇olsalazine（Olsa）作為目標研究的小分子藥物。這是因為，Olsa是一種DNA甲基化抑制劑，具有廣譜抗癌劑的特點。更重要的是，Olsa屬于水楊酸酯類材料，可交換的羥基質子使得 Olsa-RVRR和Olsa納米顆粒均可以實現化學交換飽和轉移（CEST）磁共振成像（MRI）。
圖2. Olsa-RVRR和Olsa納米顆粒的物化表征
小分子探針（Olsa-RVRR）一方面誘導試劑穿透膜，另一方面作為弗林蛋白酶切割的底物。當Olsa-RVRR進入表達弗林蛋白酶的細胞后，肽在高爾基復合體附近被弗林蛋白酶切割，從而引發谷胱甘肽（GSH）誘導的D-半胱氨酸與CBT單擊縮合反應，形成聚集的Olsa納米顆粒，最終增強CEST信號。也就是說，小分子探針（Olsa-RVRR）主要起到兩大作用：研究人員使用HCT116和LoVo異種移植腫瘤小鼠模型進行體內研究，結果表明，與沒有RVRR的傳統Olsa相比，結合有RVRR的Olsa在自組裝后的CEST信號和抗腫瘤治療效果分別增強了6.5倍和5.2倍，并且其成像信號和治療響應（即歸一化的腫瘤尺寸）之間也有著極好的線性相關 (R2 = 0.97)。總之，這一研究所開發的以弗林蛋白酶為靶點的磁共振成像平臺具有對腫瘤的侵襲、藥物的積累和治療的響應進行有效評估的良好應用潛力。YueYuan et al. Furin-mediated intracellular self-assembly of olsalazinenanoparticles for enhanced magnetic resonance imaging and tumour therapy.Nature Materials. 2019https://www.nature.com/articles/s41563-019-0503-4
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