第一作者：Qiuhui Qian
通訊作者：顏德岳、朱新遠，Mo Sun
通訊單位：上海交通大學
研究亮點：
1. 基于藥物-聚合物混合高分子工程概念設計藥物輸送系統(tǒng)。
2. 使用簡單、高效且通用的方法制備納米醫(yī)學制劑。
3.藥物載體降解產(chǎn)物可快速從體內清除，以減少載體的副作用。
研究背景：
大分子工程正成為設計具有理想和復雜特性的特定聚合物的一種非常有前景的方法，例如用于癌癥治療外科手術后的生物響應性免疫治療凝膠，用于基因治療的超支化聚合物，用于疾病成像的超分子聚合物以及用于自適應減少摩擦和防污表面的聚合物涂層。當應用于藥物輸送系統(tǒng)（DDS）時，大分子工程技術顯示出巨大的優(yōu)勢，可根據(jù)需求而設計多樣的和可調節(jié)的物理化學特性，從而量身定制具有受控的鏈端、組成、鏈長、多分散性和拓撲結構的大分子。
然而，隨著基于可設計的大分子工程的DDS的發(fā)展，這些聚合物載體的安全性成為人們關注的問題。聚合材料具有嚴重的問題，例如清除率低，炎癥反應以及由于酸性降解產(chǎn)物而導致的pH值局部下降。以最廣泛使用和最有效的聚合物——聚乙二醇（PEG）載體為例，盡管其在穩(wěn)定性和藥代動力學方面得到了有效改善，但長期使用PEG化產(chǎn)品仍會引起溶酶體病綜合征、抗-PEG IgM抗體的產(chǎn)生、生物蓄積性和超敏性等問題，并由于高分子量PEG的非生物降解性以及從血液中緩慢且困難的清除作用，這些都會降低了其治療效果或會增加對其他器官造成傷害的風險。
為了解決聚合物載體的安全性問題，科學家已經(jīng)嘗試了幾種策略，包括通過精細的設計在PEG聚合物主鏈中引入可降解基團或鍵，但是這些聚合物仍然需要復雜的合成路線，甚至會改變PEG的內部結構，這可能會導致更嚴重的安全問題。因此，使用簡單的方法構建更安全，更有效的聚合物DDS一直是生物醫(yī)學領域的最終目標。
成果簡介：
有鑒于此，上海交通大學顏德岳院士和朱新遠教授合作提出了“藥物-聚合物混合高分子工程”的概念，以設計一種安全，可調節(jié)且有效的聚合物藥物遞送系統(tǒng)。該遞送系統(tǒng)由PEG和順鉑組成(DPIP)，具有納米藥物和高分子量PEG的雙重優(yōu)點。高分子量PEG載體在弱酸性條件下降解后變成低分子量的PEG，可短時間內從體內排出，以減少載體產(chǎn)生的副作用，而順鉑將在細胞內累積，促進細胞凋亡。這項工作為可生物降解聚合物DDS的設計提供了一種新穎的策略。
圖1. DPIP用于癌癥治療的合成途徑和方案示意圖
要點1：DPIP的高載藥量和可降解性
研究人員通過將異氰酸酯化的CDDP-one和二肼官能化的PEG（PEG-HA）進行縮聚來合成DPIP。這種化學結構可以使藥物遞送系統(tǒng)具有9.92％的高載藥量，且可以通過選擇具有不同分子量的PEG-HA來調節(jié)載藥量。當PEG的分子量為1,000時，載藥量可高達18.99％。
由于PEG的親水性和CDDP-one的疏水性，DPIP的兩親性促使聚合物在水溶液中自組裝成納米顆粒。動態(tài)光散射（DLS）和透射電子顯微鏡（TEM）用于確定DPIP的自組裝形態(tài)和尺寸，結果表明DPIP為平均直徑為48.8 nm的均勻球形聚集體。該納米級尺寸有利于DPIP將藥物遞送至腫瘤部位。
另外，當條件變?yōu)樗嵝院突蜻€原性環(huán)境時，以模擬腫瘤微環(huán)境，DLS結果顯示DPIP被降解，表明藥物遞送系統(tǒng)DPIP具有pH刺激響應和GSH還原響應功能，這也證實DPIP具有可生物降解。
圖2. DPIP的大小和形態(tài)
要點2：DPIP抗多藥耐藥性癌細胞作用
多藥耐藥性被認為是許多癌癥對化療藥物產(chǎn)生耐藥性的主要機制，是進行化療的主要障礙。P-糖蛋白（P-gp）是產(chǎn)生多藥耐藥性的主要機制之一，因為P-gp可以通過ATP依賴性途徑將小分子抗癌藥物泵出腫瘤細胞，從而導致藥物蓄積減少。結果表明，與CDDP相比，DPIP對癌細胞和多藥耐藥性癌細胞具有高細胞毒性，并且對正常細胞生長的抑制作用較弱。凋亡被認為是化療藥物誘導腫瘤細胞死亡的主要機制，結果表明，DPIP可以誘導HeLa癌細胞凋亡。
圖3. DPIP抗癌細胞效果
要點3. DPIP滯留效應和體內可降解性
鑒于適當大小的納米粒子通常比小分子藥物在血液中保留的時間更長，并且在腫瘤部位的積累更多，研究人員使用活體成像驗證DPIP能長期滯留腫瘤中。將近紅外染料Cy5.5封裝到DPIP納米粒子中，以生成裝載Cy5.5的DPIP。在注射后6小時，Cy5.5-加載的DPIP的信號在腫瘤周圍很強。這些結果證實了更長的停留時間刺激了納米顆粒在腫瘤部位的積累。
為了進一步分析DPIP在血液循環(huán)情況，研究人員進行了藥代動力學研究。血漿中的藥代動力學結果表明24 h內血液中DPIP的濃度遠高于CDDP。結果證實，依賴于納米級效應和PEG的長循環(huán)，DPIP具有較低的血液清除率和較長的保留時間。
為了確定DPIP是否被降解且通過尿液排泄，在24h內，60％的DPIP從體內排出，而高分子量PEG-35000僅28％排出。這些結果證明DPIP可以延長藥物在血液中的循環(huán)時間，并且藥物載體可以被生物降解并從體內排泄，從而避免了PEG的副作用。
圖4. 生物分布和藥代動力學
要點4：體內抗腫瘤作用
因為DPIP可以在腫瘤部位積聚并保留很長時間，研究人員對其在體內的抗癌效果進行研究。在20天的治療期間，通過監(jiān)測小鼠的體重和腫瘤體積，并在后期進行H＆E、TUNEL染色和血液生化與血液學分析。結果表明DPIP在所有治療組中均具有優(yōu)異的療效和較弱的副作用。
圖5. 體內抗腫瘤作用
小結：
綜上所述，這種精心設計的大分子工程設計涉及了抗癌藥的親水性和疏水性變化和在藥物遞送或藥物釋放過程中可降解的聚合物載體。通過這種方式，成功地實現(xiàn)了一種簡單，可調，安全的聚合物納米醫(yī)學的構建。因此，這種可降解的藥物-聚合物設計可以為癌癥治療提供強有力的手段，并且在安全性，效率和生物利用度方面可以推廣到其他基于PEG的遞送系統(tǒng)。
參考文獻：
Qian, Q.; Zhu, L.; Zhu, X.; Sun, M.; Yan, D., Drug-Polymer Hybrid Macromolecular Engineering: Degradable PEG Integrated by Platinum(IV) for Cancer Therapy. Matter(2019).
https://doi.org/10.1016/j.matt.2019.09.016
課題組介紹
顏德岳，高分子化學家。上海交通大學教授。1961年畢業(yè)于南開大學化學系，1965年吉林大學化學系研究生畢業(yè)。2002年獲比利時Leuven天主教大學自然科學博士學位。2005年當選為中國科學院院士。長期致力于聚合反應動力學研究、超支化聚合物的分子設計和不規(guī)整聚合物的超分子組裝領域的研究。提出了聚合物分子量分布等分子結構參數(shù)及其與聚合反應條件之間的數(shù)學關系；利用不同聚合反應基團的活性差別，建立了用商品化的雙組分單體原位合成AB2型中間體的方法大量制備超支化聚合物的新方法，并采用該方法合成了一系列復雜的新型超支化聚合物；基于氧雜環(huán)單體的自縮合開環(huán)聚合反應，合成了一種帶超支化“核”合聚氧化乙烯“臂”的兩親性多臂共聚物；進而提出了其分子堆砌模型和宏觀分子自組裝機理，在實驗室實現(xiàn)了宏觀尺度的分子自組裝和結構不規(guī)整大分子的宏觀自組裝。
