1. Nature Medicine：貪吃型肥胖與基因突變有關？
G蛋白偶聯受體輔助蛋白MRAP2與嚙齒動物的能量控制有關，特別是黑素皮質素-4受體。盡管已在肥胖癥患者中報道過了一些MRAP2突變，但它們對肥胖的功能影響仍然難以捉摸。近日，法國里爾大學Amlie Bonnefond、Philippe Froguel等研究人員合作發現MRAP2功能缺失突變是伴隨高血糖和高血壓的貪吃型肥胖的病因。
通過對9418名個體的MRAP2基因進行大規模測序，研究人員確定了23種罕見的雜合變異體，它們與成年人和兒童的肥胖風險增加有關。每個變體的功能評估表明，功能喪失的MRAP2變體對單基因性貪吃肥胖癥、高血糖癥和高血壓具有致病性。這與其他單基因產生的饑餓型肥胖形成了鮮明對比，包括黑色素皮質素4受體缺乏。MRAP2中功能喪失突變所產生的的多種代謝作用可能是由于的各種組織中（包括胰島在內）MRAP2調節的不同G蛋白偶聯受體的失效所致。
Morgane Baron, Julie Maillet, Marlne Huyvaert, et al. Loss-of-function mutations in MRAP2 are pathogenic in hyperphagic obesity with hyperglycemia and hypertension. Nature Medicine, 2019.
DOI: 10.1038/s41591-019-0622-0
https://www.nature.com/articles/s41591-019-0622-0
2. Nature Medicine：一種治療和預防2型糖尿病的新方法
2型糖尿病的特征是胰島素抵抗以及胰島β細胞質量和功能的逐漸喪失。目前，尚無獲得證實的預防β細胞喪失療法，其中一些療法（即胰島素促分泌素）與加速β細胞衰竭有關，從而限制了它們在2型糖尿病中的應用。脂肪因子降脂蛋白/補體因子D控制補體旁路途徑和補體成分C3a的產生，其作用是增強β細胞胰島素的分泌。近日，美國康奈爾大學James C. Lo和哈佛大學醫學院Jennifer E. Ho等研究人員合作，發現降脂蛋白能保護糖尿病小鼠的β細胞，并與保護人類免受2型糖尿病有關。
與其他胰島素促分泌素相反，研究人員發現糖尿病db/db小鼠中的降脂蛋白的慢性補充可改善高血糖癥并增加胰島素水平，同時通過阻止去分化和死亡來保護β細胞。從機理上講，研究人員發現降脂蛋白/C3a降低了磷酸酶Dusp26的表達。Dusp26在β細胞中的強制表達會降低β細胞核心身份基因的表達，并對細胞死亡敏感。相反，DUSP26的藥理抑制作用可改善糖尿病小鼠的高血糖癥，并保護人胰島細胞免受細胞死亡。關于人體健康，研究人員發現，在調整了體重指數（BMI）之后，中年成年人中循環脂肪含量的升高與未來罹患糖尿病的風險顯著降低有關。總體而言，這些數據表明，用降脂蛋白/C3a和DUSP26指導的療法可能是一種實現β細胞健康的新方法，從而治療和預防2型糖尿病。
Nicols Gmez-Banoy, J. Sawalla Guseh, Ge Li, et al. Adipsin preserves beta cells in diabetic mice and associates with protection from type 2 diabetes in humans. Nature Medicine, 2019.
DOI: 10.1038/s41591-019-0610-4
https://www.nature.com/articles/s41591-019-0610-4
3. Nature Medicine：運動減少炎癥細胞產生
久坐的生活方式會造成慢性炎癥和白細胞增多，這會增加動脈粥樣硬化；然而，尚不清楚正常的體育鍛煉是否會影響白細胞的產生。近日，美國哈佛醫學院Matthias Nahrendorf的研究團隊，發現運動通過影響造血干細胞減少炎癥細胞的產生和心血管炎癥。數據表明，體育活動通過調節小生境改變了HSPC，從而降低了炎性白細胞的造血輸出。
研究人員發現自發奔跑會降低小鼠的造血活動。運動可以保護患有動脈粥樣硬化的小鼠和人類免受慢性白細胞增多癥的侵害，但不會損害小鼠的緊急造血功能。從機制上講，運動減少了脂肪組織中瘦素的產生，增加了瘦素受體陽性的基質骨髓細胞中促靜止造血因子。在Prrx1-creERT2中誘導瘦素受體的缺失；Leprfl / fl小鼠瘦素通過骨髓小生境細胞可調節造血干細胞和祖細胞（HSPC）的增殖和白細胞的產生，以及心血管炎癥和預后。退出跑輪可迅速逆轉瘦素水平，而運動對白細胞產生以及HSPC表觀基因組和轉錄組的影響可持續數周。
Vanessa Frodermann, David Rohde, Gabriel Courties, et al. Exercise reduces inflammatory cell production and cardiovascular inflammation via instruction of hematopoietic progenitor cells. Nature Medicine, 2019.
DOI: 10.1038/s41591-019-0633-x
https://www.nature.com/articles/s41591-019-0633-x
4. Nature Medicine：體外受精不會增加染色體不穩定
盡管染色體不穩定性（CIN）是體外受精（IVF）后卵裂期胚胎發生中的常見現象，但其在自然受孕人類胚胎中的發生率尚不清楚。CIN導致鑲嵌胚胎包含遺傳正常細胞和異常細胞的組合，并且與體內設想的著床前胚胎相比，在體外產生的著床前胚胎中明顯更高。即使具有CIN來源的復雜非整倍性的胚胎可能在胚胎發生的卵裂和胚泡階段之間停滯，但含有異常細胞的大量胚胎仍可以通過這種強烈的選擇障礙。但是，對于IVF治療后的產前發育期間和出生時，CIN的患病率和程度都沒有被很好地了解。
近日，愛沙尼亞塔爾圖大學Andres Salumets、比利時魯汶大學Joris Robert Vermeesch、Thierry Voet與荷蘭馬斯特里赫特大學Masoud Zamani Esteki的研究團隊合作，發現體外受精不會增加胎兒和胎盤譜系從頭復制數量改變的發生頻率。研究人員剖析了IVF和自然受孕兒童產后胎兒和胎盤組織的基因組景觀，以研究IVF相關CIN可能引起的大遺傳畸變的發生率和持續性。研究人員證明，CIN在產前發育的后期并沒有被保留，并且從頭數值畸變或大的結構DNA不平衡發生在IVF和自然懷胎的新生兒中的發生率相似。這些研究結果證實，人體外受精治療對胎兒和胎盤譜系的染色體組成沒有有害影響。
Masoud Zamani Esteki, Triin Viltrop, Olga Tuiko, et al. In vitro fertilization does not increase the incidence of de novo copy number alterations in fetal and placental lineages. Nature Medicine, 2019.
DOI: 10.1038/s41591-019-0620-2
https://www.nature.com/articles/s41591-019-0620-2
5. Nature Medicine：益生菌治療過程中的安全隱患
益生菌常用于住院病人的許多潛在適應癥，但其副作用可能超過其潛在益處。令人震驚的是，益生菌菌株可引起菌血癥，但缺乏血液分離物和常用益生菌之間血緣關系的直接證據。近日，美國波士頓兒童醫院Gregory P. Priebe和Thomas J. Sandora以及以色列海法理工大學Roy Kishony的研究團隊合作，發現了細菌從益生菌莢膜向重癥監護病房（ICU）患者血液傳播的基因組學和流行病學證據。
研究報道，益生菌治療的ICU患者與未經治療者相比，患有乳酸菌菌血癥的風險明顯更高。研究提供了基因組學數據，支持將益生菌直接克隆傳播至血液的觀點?；谌蚪M的系統發生研究表明，從治療患者血液中分離出的乳酸桿菌，與從相關益生菌產品中分離出的乳酸桿菌，在系統發生上是不可分離的。實際上，血液分離物中的微小遺傳多樣性，大多反映了在益生菌產品中發現的先前存在的遺傳異質性。一些血液分離株還包含從頭突變，包括一個患者的非同義SNP賦予抗生素耐藥性。他們的發現支持益生菌菌株可以直接引起菌血癥，并在ICU患者體內適應性進化。
Idan Yelin, Kelly B. Flett, Christina Merakou, et al. Genomic and epidemiological evidence of bacterial transmission from probiotic capsule to blood in ICU patients. Nature Medicine, 2019.
DOI: 10.1038/s41591-019-0626-9
https://www.nature.com/articles/s41591-019-0626-9
6. Nature Medicine：染色質調節劑介導乳腺癌對蒽環霉素的敏感性
蒽環霉素是非常有效的治療乳腺癌的化療藥物，但也導致很多并發癥。近日，美國斯坦福大學醫學院Gerald R. Crabtree和Christina Curtis的研究團隊合作，揭示了染色質調節劑介導乳腺癌患者對蒽環霉素的敏感性。這些發現表明，CRGs通過改變DNA的可及性來影響蒽環霉素的功效，這對乳腺癌患者的分期和確定治療方案都很重要。
由于蒽環霉素部分通過抑制介導DNA可及性的拓撲異構酶II(TOP2)起作用，研究人員推測，介導DNA可及性的染色質調節基因（CRG）可以預測乳腺癌患者對蒽環霉素的響應。通過對患者和細胞系數據的綜合分析，研究人員探究了CRGs在蒽環霉素敏感性中的作用。研究人員通過對十個細胞系數據集中分析，確定了與蒽環霉素反應相關的38個CRG。通過評估表達和治療間的相互作用，預測1006例早期乳腺癌患者的生存情況，研究人員確定了54個CRG，其表達水平決定了蒽環霉素在整個臨床亞組中的功效。這54個CRG中有12個與體外鑒定的CRG重疊。促進DNA可及性的CRG（包括Trithorax復合物成員）高表達與蒽環霉素的敏感性相關，而降低DNA可及性的CRG（例如Polycomb復合蛋白）與蒽環霉素敏感性降低相關。研究人員還發現，KDM4B調節TOP2對染色質的可及性，闡明了TOP2抑制劑敏感性的機制。
Jose A. Seoane, Jacob G. Kirkland, Jennifer L. Caswell-Jin, et al. Chromatin regulators mediate anthracycline sensitivity in breast cancer. Nature Medicine, 2019.
DOI: 10.1038/s41591-019-0638-5
https://www.nature.com/articles/s41591-019-0638-5
7. Nature Medicine：防止腸道菌群失調或可預防早發型敗血癥
LOS被認為是由于早產兒腸道中共生微生物的系統性擴散而引起的。由于療效有限，益生菌在臨床上用于預防LOS的方法有所不同，這表明當前對腸道微生物組發育、新生兒營養不良和LOS之間關系的了解并不完全。近日，美國阿拉巴馬大學伯明翰分校Casey T. Weaver、Jeffrey R. Singer等研究人員合作，發現防止新生小鼠腸道菌群失調可預防早發型敗血癥（LOS）。
使用LOS模型，研究人員發現發展中微生物組的成分對于預防LOS是必要和充分的。母體抗生素接觸降低了鼠乳桿菌傳播，從而加劇了該疾?。欢粗畡t能夠預防該疾病。預防性攝入某些乳酸菌（但不是所有都行）具有保護作用，這與大腸桿菌一樣。腸道氧氣水平是定居動態的主要驅動因素，盡管其機制不同于成年人。這些結果建立了新生兒功能障礙和LOS之間的聯系，并為合理選擇預防疾病的益生菌（通過調節微生物組成分）提供了基礎。
Jeffrey R. Singer, Emily G. Blosser, Carlene L. Zindl, et al. Preventing dysbiosis of the neonatal mouse intestinal microbiome protects against late-onset sepsis. Nature Medicine, 2019.
DOI: 10.1038/s41591-019-0640-y
https://www.nature.com/articles/s41591-019-0640-y
8. Nature Medicine：腎小球濾過率的測定方式影響臨床疾病診斷
慢性腎臟病在普通人群中很常見，并且與過度CVD相關，但是在當前的CVD風險預測模型中，腎臟功能并不重要。近日，英國格拉斯哥大學Jennifer S. Lees的研究團隊通過不同措施測定腎小球濾過率，以預測血管疾?。?/span>CVD）死亡率和終末期腎臟疾病。
他們對估計腎小球濾過率（eGFR）的三個公式進行了測試，以確定哪個對預測CVD和死亡率最具有臨床意義。使用來自英國生物銀行的440,526名參與者的數據，使用血清肌酐，半胱氨酸蛋白酶抑制劑C（eGFRcys）和肌酐半胱氨酸蛋白酶抑制劑C計算eGFR。使用Cox模型比較每種eGFR與CVD預后和死亡率的相關性，并調整動脈粥樣硬化危險因素（根據相關風險評分），然后根據C統計量和分類凈重分類指數確定預測效用。他們表明，eGFRcys和CVD、死亡率和蛋白尿癥最密切相關，增加了對當前CVD風險評分的預測分歧，而傳統的基于肌酐的測量與風險之間的關聯較弱。臨床醫生應考慮測量eGFRcy作為心血管風險評估的一部分。
Jennifer S. Lees, Claire E. Welsh, Carlos A. Celis-Morales, et al. Glomerular filtration rate by differing measures, albuminuria and prediction of cardiovascular disease, mortality and end-stage kidney disease. Nature Medicine, 2019.
DOI: 10.1038/s41591-019-0627-8
https://www.nature.com/articles/s41591-019-0627-8
9. Nature Medicine：HLA-I類基因影響腫瘤免疫治療
高度多態性的I型人類白細胞抗原（HLA-I）基因的功能多樣性，是傳染病和癌癥免疫治療成功的基礎。差異等位基因優勢假設表明，具有更高差異性序列的兩個HLA-I等位基因的基因型能夠產生更多種免疫肽。然而，HLA-1等位基因之間序列差異（HLA-I進化的一種定量方法）對免疫檢查點抑制劑（ICI）治療癌癥的功效影響仍然未知。近日，美國斯隆·凱特琳紀念癌癥中心Timothy A. Chan和德國馬克斯·普朗克進化生物學研究所Tobias L. Lenz的研究團隊合作，發現HLA-I類基因型的進化差異影響腫瘤免疫治療的療效。
研究人員通過量化每個患者基因型中I型人類白細胞抗原（HLA-I）等位基因之間的理化序列差異，揭示了接受免疫檢查點抑制劑（ICI）治療的癌癥患者種系HLA-I進化差異（HED）。HED是ICI治療后生存的重要決定因素。即使在HLA-I雜合的患者中，前四分之一HED的患者對ICI的反應也比低HED的患者更好。此外，HED強烈影響腫瘤、病毒和自身免疫肽的多樣性以及腫瘤內T細胞受體的克隆性。與腫瘤突變負擔相似，HED是主要組織相容性復合物-肽復合物多樣性的基本指標，它決定了ICI的療效。這些數據將不同的HLA等位基因優勢對免疫療法的功效相關聯，并揭示了ICI反應如何依賴于HLA介導的免疫效率。
Diego Chowell, Chirag Krishna, Federica Pierini, et al. Evolutionary divergence of HLA class I genotype impacts efficacy of cancer immunotherapy. Nature Medicine, 2019.
DOI: 10.1038/s41591-019-0639-4
https://www.nature.com/articles/s41591-019-0639-4
10. Nature Medicine：利用多能干細胞可生成小鼠肺臟
由于治療選擇不足和肺移植供體器官的可用性有限，全世界數百萬患有無法治愈的晚期肺疾病的人死亡。當前使肺再生的生物工程策略無法復制其非凡的細胞多樣性和復雜的三維排列，這些結構對于維持生命的氣體交換是必不可少的。近日，美國哥倫比亞大學歐文醫學中心Wellington V. Cardoso、Munemasa Mori與斯坦福大學醫學院Hiromitsu Nakauchi等研究人員合作，利用多能干細胞構，通過條件性囊胚互補建出具有功能的肺。通過條件性囊胚互補（CBC）方法，研究人員在小鼠中成功構建出具有功能的肺，該方法可在嵌合宿主中的騰出特定微環境，從而讓供體小鼠的多能干細胞（PSC）實現器官生成。
研究人員發現，野生型供體PSC拯救了遺傳缺陷受體小鼠胚胎中的肺部形成，在這些缺陷模型小鼠中早期呼吸內胚層祖細胞無法分化（由于Ctnnb1cnull突變）或擴增（由于Fgfr2cnull突變）。被拯救的新生小鼠可存活至成年，其肺功能與野生型同窩仔的肺功能無可見差別。有效的嵌合體形成和肺部互補需要近期研發的培養條件，以保持供體PSC的發育潛力，并與整體DNA甲基化不足和H4組蛋白乙酰化增加有關。這些結果為在大型動物中產生肺部的新策略鋪平了道路，從而使人肺部疾病以及基于細胞的治療性干預成為可能。
Munemasa Mori, Kazuhiro Furuhashi, Jennifer A. Danielsson, et al. Generation of functional lungs via conditional blastocyst complementation using pluripotent stem cells. Nature Medicine, 2019.
DOI: 10.1038/s41591-019-0635-8
https://www.nature.com/articles/s41591-019-0635-8
