第一作者：Liguo Jin
通訊作者：王小磊、張文華
通訊單位：南昌大學(xué)
研究亮點：
1. 將黑磷納米片用于治療精神疾病抑郁癥；
2. 與游離氟西汀相比，黑磷納米片可以提高該抗抑郁藥物的生物相容性;
3. 黑磷納米片可以在近紅外輻射下增加血腦屏障(BBB)的通透性，所以基于黑磷納米片的藥物釋放系統(tǒng)可以改善BBB的通透性;
4. 基于黑磷納米片劑的藥物釋放系統(tǒng)協(xié)同光熱/化學(xué)療法治療抑郁癥,可以大大縮短治療時間。
背景介紹：
抑郁癥是導(dǎo)致殘疾和自殺的主要原因，全球范圍內(nèi)影響超過3億人。然而，現(xiàn)有的抑郁癥治療方法通常需要幾周到幾個月的時間才能達到抗抑郁的效果。因此，迫切需要改進治療方法來縮短起效時間，達到低毒的抗抑郁作用。
隨著多學(xué)科納米醫(yī)學(xué)和納米生物技術(shù)的快速發(fā)展，各種納米載體被開發(fā)用于疾病的診斷和治療。其中，一種非金屬層狀半導(dǎo)體黑磷(BP)納米片，由于其優(yōu)異的生物相容性，良好的生物降解性，近紅外(NIR)誘導(dǎo)的光熱效應(yīng)和藥物負載特性，最近引起了廣泛關(guān)注。BP納米片作為有效的光動力治療(PDT)和光熱治療(PTT)劑用于多種疾病的治療，特別是癌癥治療。值得注意的是，很少有研究關(guān)注BP納米片對神經(jīng)和精神疾病的治療作用。最近，一項有意義的研究表明，BP納米片可以在近紅外輻射下增加血腦屏障(BBB)的通透性，這使得BP納米片有可能成為治療神經(jīng)退行性疾病的通用藥物。
成果簡介：
BP納米片是否可以提高抑郁癥等精神疾病的治療效果還沒有得到徹底的研究。有鑒于此，南昌大學(xué)王小磊教授聯(lián)合張文華課題組設(shè)計了一種基于BP納米片的藥物釋放系統(tǒng)，并研究了負載氟西汀的BP納米片的抗抑郁作用。（注：氟西汀是臨床上應(yīng)用最廣泛的抗抑郁藥物。）
圖1. 協(xié)同光熱/化療治療抑郁癥的BP藥物傳遞系統(tǒng)的制備方法和作用機制
要點1. BP納米片的制備和光穩(wěn)定性
在該研究中，通過經(jīng)典的液體剝離法制備BP納米片，并通過多種手段驗證了BP納米片的結(jié)構(gòu)，BP納米片的厚度約為11.7 nm。在808 nm的照射下，BP溶液的溫度以劑量依賴性方式升高。此外，BP的光穩(wěn)定性研究表明，BP納米片比有機光熱基團具有更好的光穩(wěn)定性。
圖2. BP納米片的表征
要點2. BP-藥物納米復(fù)合材料的負載和釋放特性
氟西汀（Flu）被選為模型藥物并負載到BP納米片上。吸附后納米片的zeta電位從?35變?yōu)?15 mV，表明Flu通過靜電相互作用成功吸附在BP納米片表面，并且BP-Flu在水中很好地分散，沒有任何明顯的團聚。在808 nm的激光照射下，BP-Flu溶液的溫度以劑量依賴性方式升高。Flu從BP中釋放的能力研究結(jié)果顯示，在NIR作用下，30min 后90%以上的Flu釋放出來。
要點3. BP納米片的生物相容性
通過溶血實驗和CCK-8細胞毒性實驗對BP納米片的生物相容性進行了研究。當BP納米片與紅細胞(RBCs)共培養(yǎng)時，沒有觀察到明顯的溶血(<5%)。此外，通過CCK-8細胞毒性試驗發(fā)現(xiàn)BP納米片對U251，HUVEC，4T1和LLC細胞沒有明顯的毒性。進一步研究BP納米片是否可以降低細胞內(nèi)的ROS含量的實驗結(jié)果顯示，F(xiàn)lu明顯增加了細胞內(nèi)熒光強度，表明細胞內(nèi)ROS含量增加。當BP納米片負載Flu時，無論是否用NIR照射，U251，HUVEC和4T1細胞中的ROS含量顯著降低，而在HT22細胞中沒有觀察到明顯的影響。
圖3. 細胞毒性實驗結(jié)果
要點4. BP-Flu通過BP納米片的光熱效應(yīng)改善BBB的通透性
為了證實BP-Flu可通過BP納米片的光熱效應(yīng)改善BBB的通透性，使用Cy5-PEG標記的BP納米片(Cy5-PEG-BP)來檢測大腦中的熒光。Cy5-PEG-BP和NIR-Cy5-PEG相比，在近紅外激光照射下，Cy5-PEG-BP納米片處理的小鼠的熒光強度明顯更高，證實BP納米片的光熱效應(yīng)改善了BBB的通透性。隨后，誘導(dǎo)小鼠的抑郁樣行為，再進行不同的治療，結(jié)果表明，與傳統(tǒng)的氟西汀治療相比，808 nm激光照射的BP-Flu縮短了治療時間。
圖4. 小鼠慢性不可預(yù)測輕度應(yīng)激（CUMS）實驗
要點5. BP-Flu-NIR的抗抑郁效果
通過測量細胞生化和生理變化證實了BP-Flu-NIR的有效抗抑郁活性。實驗結(jié)果表明，用BP-Flu-NIR治療兩周后，能夠誘導(dǎo)抗抑郁樣細胞變化，包括海馬中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）表達增加，同時降低杏仁核中投射神經(jīng)元（PNs）的興奮性和微小興奮性突觸后電流（mEPSC）頻率，而用游離Flu治療兩周無效，表明BP-Flu-NIR可能是一種快速有效的抗抑郁藥物策略。
圖5. BP-Flu-NIR的抗抑郁效果
小結(jié)：
綜上所述，南昌大學(xué)王小磊教授聯(lián)合張文華課題組首次證明了負載了氟西汀的黑磷對抑郁癥的治療作用。與游離氟西汀相比，BP納米片可以提高該抗抑郁藥物的生物相容性。更重要的是，BP-Flu-NIR大大縮短了抑郁癥的治療時間，具有很大的臨床應(yīng)用前景。
參考文獻：
Liguo Jin, Ping Hu, Yinyin Wang, Luojia Wu, et al. Fast-Acting Black-Phosphorus-Assisted Depression Therapy with Low Toxicity, Adv. Mater. 2019.
DOI: 10.1002/adma.201906050
https://doi.org/10.1002/adma.201906050
