第一作者：張燦陽博士
通訊作者：王振家教授
通訊單位：華盛頓州立大學（Washington State University）
研究亮點：
1. 制備了基于白蛋白（BSA）的pH-敏感前藥納米顆粒
2. 前藥納米顆粒可識別并靶向激活的中性粒白細胞（neutrophil），釋放抗癌藥物，引起其細胞凋亡
3. 前藥納米顆粒不會破壞人體正常免疫系統，特別是中性粒白細胞的再生
摘要：在人體免疫過程中，激活的中性粒白細胞可能會引起過度免疫反應從而導致各種炎癥疾病的發生，因此研究人員開發了一種納米顆粒，使其能識別激活的中性粒白細胞，并靶向遞送藥物引起細胞凋亡，從而避免中性粒白細胞的貼壁和富集等引起的炎癥疾病。同時，該項技術具有良好的靶向性，不會引起其他細胞凋亡或者破壞免疫系統的正常工作，且無毒副作用。
研究背景：
中性粒白細胞產生于骨髓，占人體白細胞的70%，構成人體免疫系統的第一道防線。通常情況下，中性粒白細胞存在于血液循環系統中，其存活時間為8-20小時，之后會返回骨髓中凋亡，整個過程即細胞的程序死亡，有利于維持人體免疫系統的平衡。但是，當受到刺激后（細菌、病毒等入侵外源刺激或其他創傷），中性粒白細胞會被激活，其數量和血液循環時間增長，使其入侵并在健康組織處富集，最終導致炎癥及引起并發癥，嚴重時可以導致死亡，也就是說在人體免疫過程中，激活的中性粒白細胞可能會引起過度免疫反應從而導致各種炎癥疾病的發生，比如膿毒癥和腦中風。
擬解決的問題：
如何調控中性粒白細胞的程序死亡或控制其凋亡，避免其在組織處的大量富集所導致的系列炎癥是本課題的主要研究內容。
成果簡介：
有鑒于此，華盛頓州立大學Zhenjia Wang課題組開發了一種基于納米顆粒的新型治療方法，調控中性粒白細胞凋亡，有望應用于與炎癥相關疾病的治療，包括膿毒癥，中風，類風濕性關節炎，急性肺損傷和動脈粥樣硬化。
要點1 證明激活的中性粒白細胞表面特異性高表達Fc-γ蛋白
要點2 設計并制備了基于抗癌藥物和白蛋白的刺激-響應型納米藥物
要點3 體內靶向激活的中性粒白細胞，并能有效引起其凋亡
要點3 所開發的納米藥物不會損傷中性粒白細胞的再次產生，避免副作用
1） 研究出發點
當人體受到外源病原體入侵、病變（腫瘤）或者創傷時，人體內的中性粒白細胞會被激活，通過自身形變穿過血管屏障，在病灶部位大量富集，而中性粒白細胞的存活時間一般為8-20小時，死亡后，中性粒白細胞會釋放大量的炎癥引起，引起炎癥。此外，在人體免疫反應過程中，中性粒白細胞無法分別敵友，在釋放多種有毒蛋白攻擊細菌等入侵病原的同時，也殺傷了健康的人體細胞、組織和器官，引起諸多與炎癥相關的疾病。因此，我們可以通過調控中性粒白細胞生理功能，避免其在組織部位的富集，從而避免炎癥等疾病。
2） 研究過程中遇到的困難和解決辦法
首先，研究人員通過體內實驗證明激活的中性粒白細胞表面高表達Fc-γ蛋白，而靜默的中性粒白細胞則不會高表達，因此將Fc-γ蛋白作為特異性受體。然后，研究人員將抗癌藥物（有效引起細胞凋亡）阿霉素通過pH敏感鍵鏈接在白蛋白（BSA）上，制備前藥分子，通過組裝方式制備納米顆粒（Nat. Nanotechnol. 9, 204–210 (2014).），所得到的納米藥物顆粒能靶向識別激活的中性粒白細胞，當到達激活的中性粒白細胞時，受到低pH的刺激，釋放抗癌藥物，引起中性粒白細胞凋亡，避免其在組織部位的富集。最后，研究人員采用膿毒癥模型和腦中風模型，系統研究了所來發的納米藥物的治療效果，同時證明了所治愈的小鼠受到刺激后仍能表現出正常的免疫反應。
3）研究結論
研究人員開發了一種基于抗癌藥物和白蛋白的無毒副作用的納米藥物，其能在體內有效靶向激活的中性粒白細胞，并受到pH的刺激后釋放抗癌藥物，引起中性粒白細胞的凋亡，阻止其在組織部位富集，從而避免諸多炎癥疾病的發生。
小結：
該研究工作開發了一種體內靶向激活中性粒白細胞的納米藥物，并能有效調控其凋亡，有效治療中性粒白細胞相關的炎癥，并避免副作用的產生，為多種炎癥疾病的治療提供了新思路。
參考文獻：
Zhang et al. Nanoparticle-induced neutrophil apoptosis increases survival in sepsis and alleviates neurological damage in stroke. Science Advances, 2019, 5, eaax7964.
https://advances.sciencemag.org/content/5/11/eaax7964.abstract
