臨床上給藥途徑多樣，最常見的給藥途徑包括皮下注射、 靜脈注射、 口服、 涂抹等，而口服給藥因使用方便仍是目前最受歡迎的給藥途徑，本文匯總了近一個月來與口服給藥相關的研究成果。
1. Nature：GDF15調節二甲雙胍對體重和能量平衡的影響
二甲雙胍是世界上處方最廣泛的抗糖尿病藥物，也可有效預防高危人群中的2型糖尿病。60％以上的這種作用歸功于二甲雙胍持續降低體重的能力。二甲雙胍降低體重的分子機制尚不清楚。近日，英國劍橋大學Stephen O’Rahilly、Anthony P. Coll等研究人員發現GDF15介導二甲雙胍對體重和能量平衡的影響。
在兩項獨立的隨機對照臨床試驗中，研究人員發現二甲雙胍可提高GDF15的循環水平（最近發現GDF15通過腦干限制性受體來減少食物攝入并降低體重）。在野生型小鼠中，口服二甲雙胍可增加循環中的GDF15，而GDF15的表達主要在遠端腸和腎臟中增加。在野生型小鼠中，二甲雙胍阻止了對高脂飲食的體重增加，但在缺乏GDF15或其受體GFRAL的小鼠中卻沒有。在肥胖、高脂飲食的小鼠中，二甲雙胍減輕體重的作用被GFRAL拮抗劑抗體所逆轉。二甲雙胍對依賴GDF15的能量攝入和能量消耗都有影響。在沒有GDF15作用的情況下，二甲雙胍保持了降低循環葡萄糖水平的能力。
總之，二甲雙胍可提高GDF15的循環水平，這對于其對能量平衡和體重的有益作用是必需的，而GDF15作為其化學預防劑的主要貢獻者。
Anthony P. Coll, Michael Chen, Pranali Taskar, et al. GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance. Nature, 2019.
DOI: 10.1038/s41586-019-1911-y
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1911-y
2. Nat. Rev. Mater：用于口服給藥蛋白質和多肽的材料
口服給藥一直以來都被認為是最方便的給藥方式。雖然口服給藥對于小分子藥物來說往往效果良好，但口服給藥大分子(特別是蛋白質和多肽)則會受到胃內的酸性條件和腸上皮的低通透性等負面因素的限制。因此在過去10年內，大量的生物藥物通常都需要以注射或輸液的方式進行給藥。而開發可以克服口服大分子制劑所面臨的生理障礙的新型材料也成為了目前研究的一大熱點。
哈佛大學Samir Mitragotri概述了口服生物制劑所面臨的生理障礙；同時也對用于口服給藥蛋白質和多肽等藥物的材料的研究現狀進行了闡述。
Tyler D. Brown, Samir Mitragotri. et al. Materials for oral delivery of proteins and peptides. Nature Reviews Cancer. 2019
https://www.nature.com/articles/s41578-019-0156-6
3. Nat. Commun.：生物界面自組裝脂質膜包被細菌用于增強口服給藥和治療
腸道微生物群代表了一個巨大的微生物群落，它們在免疫調節和維持體內平衡方面發揮著重要作用。微生物群移植能抑制病原菌定植，積極調節細菌組成，是防治疾病的重要途徑。然而，口服細菌治療學的發展一直受到生物利用度低和在胃腸道滯留有限的限制。
有鑒于此，上海交通大學劉盡堯等人報告了一種簡單而高效的方法，通過生物界面超分子自組裝來包裹腸道微生物。只需用生物相容的脂類簡單地渦旋即可在15分鐘內完成包衣。涂有一層額外的自組裝脂質膜的細菌對環境攻擊的存活率顯著提高，而生存能力和生物活性幾乎沒有變化。使用兩種小鼠結腸炎模型證明了它們在口服給藥和治療方面的增強效果。生物界面超分子自組裝可能提供一個獨特的平臺來產生先進的細菌療法，用于各種疾病的治療。
Zhenping Cao, Xinyue Wang, Yan Pang, et al. Biointerfacial self-assembly generates lipid membrane coated bacteria for enhanced oral delivery and treatment, Nat. Commun., 2019.
https://doi.org/10.1038/s41467-019-13727-9
4. Science Translational Medicine：一種新型口服避孕技術！
由于易于使用、自我給藥以及停藥后能迅速恢復生育能力，每日口服藥受到相當一部分人口的歡迎（16-19歲）。然而，有些患者不遵從醫囑，口服避孕藥的有效性受到限制。減少給藥頻率可以提高患者對藥物的依從性。因此，口服長效避孕藥可以改善喜歡吃藥人群的患者依從性。不幸的是，口服給藥系統在胃腸道轉運時間非常短。
有鑒于此，美國麻省理工大學Robert Langer和Giovanni Traverso研究團隊開發了一種可以裝入明膠膠囊中用以口服的胃駐留劑。攝入后，膠囊就會擴展并在胃中駐留，使藥物釋放3周多的時間。為了克服低收入國家的經濟和文化障礙，長效避孕藥具應具有幾個主要特點，包括（i）自我給藥，（ii）通過口服途徑給藥，（iii）規避了臨床移除劑型的程序，以及（iv）維護隱私。而該口服長效避孕藥滿足了這些考慮。因此，該技術將使大量喜歡口服藥物患者受益，或者是在世界上那些只能通過自我藥物治療慢性疾病的不發達地區的患者。
Kirtane AR, Hua T, Hayward A, Bajpayee A, Wahane A, Lopes A, et al. A once-a-month oral contraceptive. Science Translational Medicine. 2019;11(521):eaay2602.
https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aay2602
5. Cancer Cell：新型Menin-MLL抑制劑可治療MLL重排白血病
抑制Menin（MEN1）和MLL（MLL1、KMT2A）相互作用是MLL-r白血病的潛在治療策略。近日，美國波士頓兒童醫院Scott A. Armstrong的研究小組合成出一個Menin-MLL的抑制劑，其能夠在MLL重排白血病模型中誘導特異性染色質改變并根除疾病。
基于結構的設計，研究人員產生了有效的、高選擇性的、可口服生物利用的小分子抑制劑VTP50469。帶有MLL重排的細胞系對VTP50469有選擇性的反應。VTP50469使Menin脫離了蛋白質復合物，并抑制了某些基因上MLL的染色質占位。MLL結合的喪失導致基因表達、分化和凋亡的改變。使用VTP50469治療時，患有MLL重排（MLL-r）急性髓細胞性白血病或MLL-r急性淋巴細胞性白血病（ALL）的患者異種移植（PDX）模型顯示出白血病負擔顯著降低。治療后多只植入了MLL-r ALL的小鼠保持無病狀態超過1年。這些數據表明，該方法可快速轉化為臨床試驗。
Andrei V. Krivtsov, Kathryn Evans, Jayant Y. Gadrey, et al. A Menin-MLL Inhibitor Induces Specific Chromatin Changes and Eradicates Disease in Models of MLL-Rearranged Leukemia. Cancer Cell, 2019.
DOI: 10.1016/j.ccell.2019.11.001
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(19)30521-5
6. Nat. Biomed. Eng.: 噬菌體導向的納米粒子調控腸道菌群增強化療反應
人腸道中的微生物群與結直腸癌（CRC）的進展以及對CRC的治療反應密切相關。于此，武漢大學張先正教授團隊通過利用促腫瘤的核梭桿菌高濃度和CRC患者糞便菌群中不存在抗腫瘤的生成丁酸的細菌的特性，使用伊立替康負載的右旋糖酐納米顆粒與疊氮化物修飾的噬菌體共價連接，且在患有原位結直腸腫瘤或自發形成結直腸腫瘤的小鼠中進行口服和靜脈服藥，可顯著抑制核梭桿菌的生長，從而大大提高了CRC一線化療的效率。
實驗還表明，在仔豬中口服噬菌體導向的伊立替康納米粒可導致血細胞計數、免疫球蛋白和組胺水平以及肝腎功能的變化可忽略不計。噬菌體導向的納米技術對腸道菌群的調節可能會為大腸癌的治療開辟新的途徑。
Zheng, D., Dong, X., Pan, P. et al. Phage-guided modulation of the gut microbiota of mouse models of colorectal cancer augments their responses to chemotherapy. Nat Biomed Eng 3, 717–728 (2019)
doi:10.1038/s41551-019-0423-2
https://doi.org/10.1038/s41551-019-0423-2
