奇物論聯(lián)合納米人編輯部對(duì)2019年國(guó)內(nèi)外重要科研團(tuán)隊(duì)的代表性成果進(jìn)行了梳理，今天，我們要介紹的是美國(guó)三院院士（“科學(xué)院院士”、“工程院院士”、“藝術(shù)與科學(xué)院院士”），麻省理工“David H. Koch學(xué)院教授”（MIT教授所能獲得的最高榮譽(yù)）Robert S. Langer教授課題組。Langer教授是全球生物工程學(xué)領(lǐng)域的著名學(xué)者，尤其以對(duì)靶向藥物輸送系統(tǒng)和組織工程學(xué)的研究而知名，其在麻省理工的實(shí)驗(yàn)室目前是世界上最大的生物醫(yī)學(xué)工程實(shí)驗(yàn)室，有超過(guò)100名的研究人員。發(fā)表1480多篇文章，還在全球擁有1360多個(gè)已發(fā)布和正在申請(qǐng)的專(zhuān)利。Langer教授的專(zhuān)利已被400多家制藥，化學(xué)，生物技術(shù)和醫(yī)療設(shè)備公司許可或再許可。他是歷史上被引用次數(shù)最多的工程師，H-index 268，被引量達(dá)298000。Robert S. Langer教授課題組主要研究方向有：1.聚合物釋放機(jī)理的微觀結(jié)構(gòu)分析與數(shù)學(xué)模型研究2.研究這些系統(tǒng)的應(yīng)用，包括開(kāi)發(fā)胰島素、抗癌藥物、生長(zhǎng)因子、基因治療劑和疫苗的有效長(zhǎng)期輸送系統(tǒng)3.開(kāi)發(fā)可通過(guò)磁性、超聲波或酶促觸發(fā)以提高釋放速率的控釋系統(tǒng)5.創(chuàng)造新的方法來(lái)跨越諸如血腦屏障，腸，肺和皮膚等人體復(fù)雜障礙傳遞諸如蛋白質(zhì)和基因之類(lèi)的藥物6.研究創(chuàng)建組織和器官的新方法，包括為組織工程創(chuàng)建新的聚合物系統(tǒng)7.干細(xì)胞研究，包括控制生長(zhǎng)和分化8.創(chuàng)造具有形狀記憶或表面開(kāi)關(guān)特性的新型生物材料以下對(duì)Robert Langer研究團(tuán)隊(duì)2019年部分代表性研究成果進(jìn)行歸納總結(jié)，供大家學(xué)習(xí)交流。（以通訊作者為主，如有疏漏，歡迎指正）
1. Science：可口服自定向系統(tǒng)用于遞送大分子生物大分子改變了我們有效治療疾病的能力；然而，它們的快速降解和在胃腸道中的吸收差通常限制了其以腸胃外途徑給藥。口服生物給藥系統(tǒng)必須有助于定位和滲透，以實(shí)現(xiàn)全身性藥物吸收。受豹龜被動(dòng)重新定向的能力啟發(fā)，麻省理工學(xué)院Robert Langer和Giovanni Traverso等人開(kāi)發(fā)了一種可口服的自定向的給藥器（SOMA），它可以從任何起始位置自行重新定向，從而附著在胃壁上，同時(shí)避免穿孔。研究人員在大鼠和豬中進(jìn)行了體內(nèi)研究，以證明其安全性，并使用胰島素作為模型藥物，表明SOMA提供的活性藥物成分血漿水平可與皮下注射后達(dá)到的水平相媲美。AbramsonA, Caffarel-Salvador E, Khang M, Dellal D, Silverstein D, Gao Y, et al. Aningestible self-orienting system for oral delivery of macromolecules. Science.2019;363(6427):611-5.https://science.sciencemag.org/content/363/6427/6112. Nature Med.: 微針注射器用于大分子口服給藥胰島素和其他可注射生物藥物已經(jīng)改變了糖尿病患者的治療方式，但是患者和醫(yī)療保健提供者通常更喜歡使用和開(kāi)口服效果不佳的藥物處方。與皮下給藥的藥物相比，口服制劑可減輕患者不適感，在高溫下顯示出更高的化學(xué)穩(wěn)定性，并且不會(huì)產(chǎn)生生物危害性的針頭浪費(fèi)。生物藥物的口服劑型是理想的；然而，大分子藥物不容易通過(guò)胃腸道吸收到血液中。于此，Robert Langer和Giovanni Traverso等人開(kāi)發(fā)了一種可口服膠囊，稱(chēng)為管腔展開(kāi)式微針注入器，通過(guò)使用一組展開(kāi)臂將載藥可溶解的微針快速推進(jìn)腸道組織，從而實(shí)現(xiàn)生物藥物的口服給藥。在離體人類(lèi)和體內(nèi)豬研究期間，該設(shè)備始終將微針遞送至組織，而不會(huì)引起完整的厚度穿孔。使用胰島素作為模型藥物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)啟動(dòng)時(shí)，在4小時(shí)采樣期內(nèi)，管腔展開(kāi)微針注入器提供了更快的藥代動(dòng)力學(xué)吸收曲線(xiàn)，并且全身吸收大于皮下注射的10%。該裝置能夠裝載多種微針制劑，可作為口服大分子藥物治療劑量的平臺(tái)。Abramson,A., Caffarel-Salvador, E., Soares, V. et al. A luminal unfolding microneedleinjector for oral delivery of macromolecules. Nat Med 25, 1512–1518 (2019)https://doi.org/10.1038/s41591-019-0598-93. Sci. Transl.Med.: 每月一次的口服避孕藥減少患者必須服藥的頻率可以提高患者的依從性。美國(guó)麻省理工學(xué)院Robert Langer和Giovanni Traverso等人開(kāi)發(fā)了一種可口服的胃常駐劑型，可釋放避孕藥左炔諾孕酮。口服單劑量左炔諾孕酮1個(gè)月后，仍能檢測(cè)血清中左炔諾孕酮含量。這些初步結(jié)果表明，這是一個(gè)非常容易吞咽的藥物。KirtaneAR, Hua T, Hayward A, Bajpayee A, Wahane A, Lopes A, et al. A once-a-month oralcontraceptive. Science Translational Medicine. 2019;11(521):eaay2602.https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aay26024. Sci. Transl.Med.: 口服微量營(yíng)養(yǎng)素?zé)岱€(wěn)定微粒平臺(tái)的研制尤其是在發(fā)展中國(guó)家，微量營(yíng)養(yǎng)素缺乏會(huì)損害生長(zhǎng)并導(dǎo)致疾病，仍然是引起公眾健康關(guān)注的主要問(wèn)題。盡管強(qiáng)化食物可以幫助治療缺乏癥，但在烹飪和其他條件下使用的熱量會(huì)降解維生素，從而無(wú)法充分吸收。麻省理工學(xué)院Robert Langer和Ana Jaklenec等人使用聚合物BMC包裹微營(yíng)養(yǎng)素。包封11種微量營(yíng)養(yǎng)素的微粒對(duì)氧化，熱（例如用于烹飪的沸水）和其他條件的穩(wěn)定性得以提高，當(dāng)將微粒施用給嚙齒動(dòng)物時(shí)，微量營(yíng)養(yǎng)素被腸吸收。來(lái)自?xún)蓚€(gè)臨床試驗(yàn)和使用人體腸道組織的實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明，微粒制劑是如何優(yōu)化以增強(qiáng)鐵的負(fù)載，提高生物利用度，保持對(duì)烹飪的穩(wěn)定性，并可大量生產(chǎn)。這種微粒子平臺(tái)有助于改善微量營(yíng)養(yǎng)素的口服給藥。AnselmoAC, Xu X, Buerkli S, Zeng Y, Tang W, McHugh KJ, et al. A heat-stablemicroparticle platform for oral micronutrient delivery. Science TranslationalMedicine. 2019;11(518):eaaw3680.https://stm.sciencemag.org/content/11/518/eaaw36805. Sci. Transl.Med.: 用于胃腸道的溫度響應(yīng)性生物金屬材料BabaeeS, Pajovic S, Kirtane AR, Shi J, Caffarel-Salvador E, Hess K, et al.Temperature-responsive biometamaterials for gastrointestinal applications.Science Translational Medicine. 2019;11(488):eaau8581.https://stm.sciencemag.org/content/11/488/eaau85816. Sci. Transl.Med.: 長(zhǎng)期服用克級(jí)結(jié)核藥物的胃內(nèi)滯留給藥系統(tǒng)Verma M, Vishwanath K, Eweje F, Roxhed N, GrantT, Castaneda M, et al. A gastric resident drug delivery system for prolongedgram-level dosing of tuberculosis treatment. Science Translational Medicine.2019;11(483):eaau6267.https://stm.sciencemag.org/content/11/483/eaau6267手性在自然界中無(wú)處不在，并且扎根于每個(gè)生物系統(tǒng)。盡管在生物系統(tǒng)中普遍存在手性，但控制生物材料手性以影響與細(xì)胞的相互作用卻是最近才被探索研究。近日，Robert Langer和Ana Jaklenec教授課題組介紹了手性工程超微粒（SPs），它們根據(jù)細(xì)胞的慣性與細(xì)胞和蛋白質(zhì)發(fā)生不同的相互作用。SPs與d手性配合，表明乳腺癌，宮頸癌和多發(fā)性骨髓瘤癌細(xì)胞的細(xì)胞膜滲透增強(qiáng)三倍以上。帶有耗散和等溫滴定量熱法測(cè)量的石英晶體微量天平揭示了這些手性特異性相互作用的機(jī)理。在熱力學(xué)上，與l-SPs相比，d-SPs對(duì)由磷脂和膽固醇組成的脂質(zhì)層表現(xiàn)出更穩(wěn)定的粘附。在體內(nèi)，d-SPs表現(xiàn)出優(yōu)異的穩(wěn)定性和更長(zhǎng)的生物學(xué)半衰期，這可能是由于相反的手性，因此可以保護(hù)其免受內(nèi)源性蛋白質(zhì)（包括蛋白酶）的傷害。他們這項(xiàng)工作表明，將d-手性納入納米系統(tǒng)可增強(qiáng)癌細(xì)胞的攝取并延長(zhǎng)體內(nèi)循環(huán)中的穩(wěn)定性，從而為生物材料中手性的重要性提供了支持。因此，手性納米系統(tǒng)可能會(huì)為藥物輸送系統(tǒng)，腫瘤檢測(cè)標(biāo)記，生物傳感器和其他基于生物材料的設(shè)備提供更高水平的控制。
JihyeonYeom,Pedro P. G. Guimaraes, Hyo Min Ahn, Bo‐Kyeong Jung Quanyin Hu,Kevin McHugh,Michael J. Mitchell, Chae‐Ok Yun, RobertLanger*, AnaJaklenec*. Chiral Supraparticles for Controllable Nanomedicine.Adv. Mater.2019, 1903878.
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adma.2019038788. PNAS: 用腫瘤選擇性血管緊張素阻滯劑重編程微環(huán)境可增強(qiáng)癌癥免疫治療癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）可以抑制或激活抗腫瘤免疫，表明它們可能在這些狀態(tài)之間重新編程。血管緊張素受體阻滯劑（ARB）藥物可以將CAFs重新編程到靜止?fàn)顟B(tài)，但ARBs是否能增強(qiáng)對(duì)癌癥的免疫反應(yīng)尚不清楚。此外，血管緊張素信號(hào)傳導(dǎo)驅(qū)動(dòng)其他重要的生理過(guò)程，ARBs引起全身性的不良反應(yīng)，限制了其在癌癥中的應(yīng)用。于此，麻省理工學(xué)院Robert Langer和哈佛醫(yī)學(xué)院Rakesh K. Jain等人通過(guò)化學(xué)方法將它們與一種聚合物連接，從而創(chuàng)造出更安全的ARBs，該聚合物在實(shí)體腫瘤的微酸性環(huán)境中選擇性降解，但在腫瘤外部的中性環(huán)境中則不會(huì)降解。這種腫瘤選擇性使ARBs在消除CAFs的副作用的同時(shí)更有效地重新編程CAFs。這些增強(qiáng)的ARBs減少免疫抑制，提高癌癥免疫治療的療效。Chauhan VP, Chen IX, Tong R, Ng MR, Martin JD,Naxerova K, et al. Reprogramming the microenvironment with tumor-selectiveangiotensin blockers enhances cancer immunotherapy. Proceedings of the NationalAcademy of Sciences. 2019;116(22):10674-80.https://doi.org/10.1073/pnas.18198891169. Biomacromolecules: 可注射聚合物-納米水凝膠用于局部免疫細(xì)胞募集OwenS. Fenton, Mark W. Tibbitt, Eric A. Appel, Siddharth Jhunjhunwala, Matthew J.Webber, and Robert Langer. Injectable Polymer–Nanoparticle Hydrogels for LocalImmune Cell Recruitment. Biomacromolecules 2019 20 (12), 4430-4436https://doi.org/10.1021/acs.biomac.9b0112910. Sci. Transl.Med.: 量子點(diǎn)微針貼片記錄疫苗接種大數(shù)據(jù)精確的醫(yī)療記錄是許多低資源環(huán)境中的一個(gè)主要挑戰(zhàn)，在那里維持良好的集中數(shù)據(jù)庫(kù)是很難實(shí)現(xiàn)的，每年造成150萬(wàn)人死于疫苗本來(lái)可預(yù)防的死亡。在此，麻省理工學(xué)院Robert Langer和Ana Jaklenec等人提出了一種利用生物相容性近紅外量子點(diǎn)（NIR-QDs）在真皮中的空間分布來(lái)編碼患者病史的方法。量子點(diǎn)是肉眼看不見(jiàn)的，但當(dāng)暴露在近紅外光下時(shí)可以檢測(cè)到。通過(guò)控制化學(xué)計(jì)量和脫殼時(shí)間，對(duì)具有銅銦硒化物核和鋁摻雜硫化鋅殼的量子點(diǎn)進(jìn)行調(diào)諧，使其在近紅外光譜中發(fā)光。被封裝在微粒中制劑在通過(guò)有色人皮膚進(jìn)行模擬日光照射（相當(dāng)于5年）后，顯示出最大的抗光漂白性。同時(shí)，優(yōu)化了微針的幾何結(jié)構(gòu)，并使用豬皮膚和人造皮膚進(jìn)行了體外驗(yàn)證。然后將含有QD的微粒植入可溶解的微針中，并在有或沒(méi)有疫苗的情況下施用于大鼠。使用適合于檢測(cè)近紅外光的智能手機(jī)進(jìn)行的體內(nèi)縱向成像表明，微針傳輸?shù)腝D圖案保持明亮，并可在應(yīng)用9個(gè)月后使用機(jī)器學(xué)習(xí)算法準(zhǔn)確識(shí)別。此外，與滅活脊髓灰質(zhì)炎病毒疫苗共遞送產(chǎn)生的中和抗體滴度高于閾值，被認(rèn)為是保護(hù)性的。這些發(fā)現(xiàn)表明，皮內(nèi)量子點(diǎn)可用于可靠地編碼信息，并可與疫苗一起遞送，這在發(fā)展中國(guó)家可能特別有價(jià)值，并為分散數(shù)據(jù)存儲(chǔ)和生物傳感開(kāi)辟了新途徑。McHughKJ, Jing L, Severt SY, Cruz M, SarmadiM, Jayawardena HSN, et al. Biocompatiblenear-infrared quantum dots deliveredto the skin by microneedle patches recordvaccination. Science TranslationalMedicine. 2019;11(523):eaay7162.https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aay716211. Nature Rev. Drug Discov.:癌癥免疫療法的遞送技術(shù)免疫治療已成為治療癌癥的一種強(qiáng)有力的臨床策略。隨著臨床和臨床前治療的發(fā)展，免疫治療藥物的批準(zhǔn)數(shù)量不斷增加。然而，在癌癥免疫治療的廣泛實(shí)施中，一個(gè)關(guān)鍵的挑戰(zhàn)仍然是控制免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，因?yàn)檫@些治療方法有嚴(yán)重的副作用，包括自身免疫和非特異性炎癥。了解如何提高對(duì)各種免疫治療的應(yīng)答率是提高療效和控制這些不良反應(yīng)的關(guān)鍵。先進(jìn)的生物材料和藥物輸送系統(tǒng)，如納米顆粒和使用T細(xì)胞來(lái)提供治療，可以有效地利用免疫療法，并提高其效力，同時(shí)減少毒性副作用。于此，麻省理工學(xué)院Robert Langer和賓夕法尼亞學(xué)院MichaelJ. Mitchell等人討論這些研究進(jìn)展，以及將遞送技術(shù)整合到癌癥免疫治療中的機(jī)遇和挑戰(zhàn)，并批判性地分析這些新興領(lǐng)域的前景。Riley,R.S., June, C.H., Langer, R. et al. Delivery technologies for cancerimmunotherapy. Nat Rev Drug Discov 18, 175–196 (2019)https://doi.org/10.1038/s41573-018-0006-z精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的實(shí)現(xiàn)需要開(kāi)發(fā)出能夠感知和適應(yīng)動(dòng)態(tài)的生理和病理?xiàng)l件的材料及設(shè)備，其中就包括可以對(duì)環(huán)境刺激進(jìn)行響應(yīng)的生物混合材料。通常來(lái)說(shuō)，設(shè)計(jì)生物混合材料有兩種方法：仿生和生物集成。例如生物混合水凝膠，它既可以模擬自然材料的形式和功能，也可以通過(guò)集成活細(xì)胞或其他生物活性部分來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)一系列環(huán)境刺激（熱、光、pH、水合作用、酶、電、機(jī)械和磁力等等）的響應(yīng)。在目前，個(gè)性化醫(yī)療治療是一個(gè)不斷擴(kuò)大和發(fā)展的市場(chǎng)，生物混合材料所具有的獨(dú)特性能，使其可以配合病人體內(nèi)具體環(huán)境做出動(dòng)態(tài)變化，從而實(shí)現(xiàn)更有效和安全的治療。麻省理工學(xué)院Ritu Raman和Robert Langer教授通過(guò)介紹一系列的實(shí)例，說(shuō)明了生物混合材料這一新興學(xué)科的巨大潛力，并概述了與這些材料的制備、存儲(chǔ)、遞送和非侵入性控制相關(guān)的技術(shù)挑戰(zhàn)以及臨床轉(zhuǎn)化所面臨的諸多問(wèn)題。RituRaman, Robert Langer. Biohybrid DesignGets Personal: New Materials forPatient-Specific Therapy. Advanced Materials. 2019https://doi.org/10.1002/adma.20190196913. J. Exp. Med.：微生物療法：藥物遞送的新機(jī)遇隨著40多個(gè)臨床試驗(yàn)的進(jìn)行，首個(gè)FDA批準(zhǔn)的活微生物治療劑正在逐步實(shí)現(xiàn)中。于此，麻省理工學(xué)院Giovanni Traverso和Robert Langer等人討論了給患者使用活微生物的重大挑戰(zhàn)以及這些新的復(fù)合療法的藥物遞送機(jī)會(huì)。MiguelJimenez, Robert Langer, Giovanni Traverso; Microbial therapeutics: Newopportunities for drug delivery. J Exp Med 6 May 2019; 216 (5): 1005–1009.https://doi.org/10.1084/jem.20190609除此之外，由于篇幅有限，Langer教授研究團(tuán)隊(duì)還有一些其他研究成果不在此一一列舉，感興趣的讀者可前往該課題組網(wǎng)站進(jìn)行學(xué)習(xí)。課題組網(wǎng)站：https://langerlab.mit.edu/Robert S. Langer教授簡(jiǎn)介 RobertS. Langer教授獲得220多個(gè)主要獎(jiǎng)項(xiàng)，包括了諸如：2002年查爾斯·斯塔克·德拉普爾獎(jiǎng)（被認(rèn)為是工程學(xué)界的諾貝爾獎(jiǎng)），2006年美國(guó)國(guó)家科學(xué)獎(jiǎng)?wù)拢?008年世紀(jì)發(fā)明獎(jiǎng)（世界范圍內(nèi)技術(shù)領(lǐng)域的最高獎(jiǎng)項(xiàng)），2012年普利斯特里獎(jiǎng)?wù)拢绹?guó)化學(xué)會(huì)頒發(fā)的最高獎(jiǎng)項(xiàng)），2014年度生命科學(xué)突破獎(jiǎng)等，此外，他還是唯一獲得蓋爾德納基金會(huì)國(guó)際獎(jiǎng)的工程學(xué)家（該獎(jiǎng)項(xiàng)的78位獲獎(jiǎng)?wù)吆髞?lái)都獲得了諾貝爾獎(jiǎng)）。《福布斯》雜志（1999年）和《生物世界》（1990年）將其評(píng)為世界上生物技術(shù)領(lǐng)域25個(gè)最重要的人物之一。《發(fā)現(xiàn)雜志》（Discover Magazine）（2002年）將他評(píng)為該領(lǐng)域最重要的20名人物之一。《時(shí)代》雜志和CNN（2001）將Langer教授評(píng)為美國(guó)100位最重要的人物之一，也是美國(guó)科學(xué)或醫(yī)學(xué)界18位頂級(jí)人物之一。
