奇物論聯合納米人編輯部對2019年國內外重要科研團隊的代表性成果進行了梳理，今天，我們要介紹的是中國科學院院士，發展中國家科學院院士，國家納米科學中心趙宇亮研究員課題組。
趙宇亮研究員主要從事納米生物效應分析與安全性研究，長期致力于推動納米科學與生物醫學交叉的科學前沿領域在我國的起步、形成和發展。創建了我國第一個納米生物效應與安全性實驗室；2006年領銜11個國家的科學家編著了納米毒理學領域的世界第一本教科書《Nanotoxicology》；2011年創建中國毒理學會“納米毒理學”專業委員會、2015年創建中國要學會“納米藥物”專業委員會等。
趙宇亮研究員將放射化學原理發展到體外與體內超微量納米顆粒的定量方法學研究，揭示了多種無機納米材料、碳納米材料的體內分布圖譜，生物學效應規律，結構-效應關系，及其化學機制，在納米安全性和納米藥物領域做出了重要創新性貢獻。
下面對趙宇亮院士課題組2019年的部分研究成果進行匯總，供大家學習交流。
（文章以通訊作者為主，因學術水平有限，如有表述不當，敬請批評指正。）
以下分三個部分展開：
Part 1. 納米系統用于腫瘤治療和成像
Part 2. 腫瘤的放射治療
Part 3. 低毒性納米材料的分子動力學設計與表面化學修飾（綜述）
Part 1 納米系統用于腫瘤治療和成像
1. Nat. Commun.：新型腫瘤選擇性級聯激活自滯留系統用于藥物傳遞和癌癥成像
藥物遞送一直是人們關注的熱點問題。傳統的分子化療藥物和造影劑在體內會被快速代謝清除，所以生物利用度不到3%。納米藥物雖然具有被動靶向和主動靶向效應，但是在體內的滯留情況差強人意，很多情況下只有不到5％的注射劑量到達實體瘤。此外，大多數納米藥物通過非特異性攝入而沉積在肝臟和脾臟中，從而引起系統毒性。
有鑒于此，國家納米科學中心趙宇亮院士、王浩與哈爾濱醫科大學附屬第四醫院徐萬海等人合作，構建了一種新型腫瘤選擇性級聯激活自滯留系統（TCASS），用于腫瘤的診斷和治療。在該系統中，小分子多肽經特異性識別腫瘤中過表達的X連鎖凋亡抑制蛋白(X-linked inhibitor of apoptosis protein, XIAP)，該識別引發腫瘤細胞的caspase-3激活從而引發分子剪切，自組裝形成的納米纖維結構增強在腫瘤組織中的富集和滯留。系統研究了藥物靶向富集、腫瘤滲透和器官競爭行為，揭示其在腫瘤部位蓄積和滯留機制。TCASS與典型的納米載體材料相比，能增強腫瘤穿透能力，表現出高效的分子蓄積和滯留效應。同時，TCASS的代謝行為類似于小分子，可以從肝臟和腎臟迅速排泄，降低系統毒性。最后，作為一種藥物遞送系統，既可以增強傳統化療藥物(例如DOX)的治療效果，又可以降低其毒副作用。另外一方面通過偶聯造影劑，TCASS顯著提高了造影劑的特異性和敏感性，并在動物和人離體膀胱癌模型表現出良好的診斷效果。這項研究提供了一種全新腫瘤靶向機制，加速了納米藥物的應用步伐，為納米藥物的基礎研究和臨床轉化開辟了新思路。
Hong-Wei An, et al. A tumour-selective cascade activatable self-detained system for drug delivery and cancer imaging. Nature Communications, 2019.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-019-12848-5
https://www.nature.com/articles/s41467-019-12848-5
2. Angew：Nd3+敏化的上轉換MOFs用于線粒體靶向的放大光動力療法
近紅外(NIR)光觸發放大光動力療法(PDT)是腫瘤治療的理想方法。有鑒于此，國家納米科學中心趙宇亮院士和李樂樂等人報道了基于金屬-有機框架(MOFs)和上轉換光化學與細胞器靶向策略相結合的線粒體特異性808 nm近紅外光激活PDT系統的設計和合成。
此系統是通過在Nd3+敏化的上轉換納米顆粒上生長卟啉MOF，制備了Janus納米結構，進一步實現了MOF結構域表面的不對稱功能化。值得注意的是，設計的PDT納米平臺可以利用808 nm近紅外光進行光敏化，使生物組織的吸收降至最低，從而可以有效地避免激光照射引起的過熱效應。此外，線粒體靶向功能可以通過線粒體膜去極化和內源性凋亡途徑的啟動來增強PDT的療效。這項工作不僅提出了第一個808nm NIR光激活的MOFs用于細胞器靶向PDT，而且也為MOFs的混合工程提供了參考，以克服其目前對PDT的限制。
Chang Liu, et al. Nd3+‐Sensitized Upconversion Metal‐Organic Frameworks for Mitochondria‐Targeted Amplified Photodynamic Therapy. Angew. Chem. Int. Ed., 2019.
https://doi.org/10.1002/anie.201911508
3. Chem. Sci.：光致變色上轉換納米結構用于生物成像和雙光控生成單線態氧
對單態氧(1O2)的生成進行精確控制是生物學和精準醫學領域的研究熱點。有鑒于此，國家納米科學中心趙宇亮院士、李樂樂等人通過對包覆有介孔硅的上轉換納米顆粒(UCNP)進行控制合成構建了一種納米結構，同時在其硅壁上共價嵌入了卟啉光敏劑（PSs），并將對NIR (808 nm)響應的二芳基乙基烯(DAE)光致變色開關負載到納米孔中，因此它可以被雙近紅外光控制并產生1O2。
在980 nm NIR光照射下，內核的UCNP會吸收低能量的光子并將能量傳遞給硅壁上的PSs從而高效生成1O2。與此同時，當在納米孔中的DAE處于閉環狀態時，1O2的生成會被抑制，而當其受到808 NIR光照射后則會變成開環狀態，從而使得該納米結構生成1O2生成能力得以完全恢復。
Yongsheng Mi, et al. Photochromic upconversion nanoarchitecture: towards activatable bioimaging and dual NIR light-programmed singlet oxygen generation, Chem. Sci.. 2019.
DOI:10.1039/C9SC03524A
https://doi.org/10.1039/C9SC03524A
4. ACS Nano：可擴展的星形納米平臺用于成像指導的腫瘤光熱治療
將成像技術與治療相結合對于腫瘤的治療來說具有重要意義。而集診斷、成像和治療功能于一體的的多功能納米材料則非常滿足這一條件。國家納米科學中心李一葉、趙宇亮、聶廣軍等人合作設計了一個基于聚多巴胺包覆金納米星(GNS@PDA)的納米平臺，該平臺可以實現多種功能的擴展，進而可用于多種成像指導的腫瘤光熱治療。該納米平臺可以支持計算機斷層掃描/光聲/雙光子發光/紅外熱等四模態成像，并能進一步結合成纖維細胞活化蛋白(FAP，一種在大多數腫瘤中高度表達的蛋白酶)激活的近紅外熒光成像和Fe3+核磁共振成像對腫瘤進行綜合診斷。此外，GNS@PDA也具有良好的光熱性能和腫瘤積累效率。在多模態成像的精確指導下，GNS@PDA在異種移植小鼠模型中可以對體積較大的實體腫瘤(200 mm3)進行有效的光熱治療。
Xuexiang Han, et al. An Extendable Star-Like Nanoplatform for Functional and Anatomical Imaging-Guided Photothermal Oncotherapy. ACS Nano, 2019.
DOI: 10.1021/acsnano.8b09607
https://doi.org/10.1021/acsnano.8b09607
5. AM綜述：基于納米醫學的免疫治療用于對抗癌癥轉移
轉移是造成癌癥相關死亡的重要原因。而轉移性癌細胞在播散或集落形成后的休眠則是導致治療失敗的主要原因之一，這是因為大多數藥物都是以活躍增殖的細胞為靶點。近年來，免疫治療在腫瘤治療應用中表現出許多突出的優勢，這是由于效應細胞的活性受腫瘤細胞代謝狀態的影響較小，并且來自免疫抑制腫瘤微環境(TME)的轉移細胞也更容易被免疫清除。由于納米材料本身或其可負載的藥物具有調節免疫系統的能力，因此利用免疫細胞參與腫瘤轉移級聯反應的納米醫學策略也受到了研究人員的廣泛關注。有鑒于此，國家納米科學中心趙宇亮院士和中科院上海藥物研究所李亞平研究員等人合作對參與轉移級聯反應的免疫細胞進行了綜述介紹，并重點介紹了近年來在這一領域出現的一些具有啟發性的策略和代表性納米材料。
Pengcheng Zhang, et al. Nanomedicine-Based Immunotherapy for the Treatment of Cancer Metastasis. Adv. Mater., 2019.
DOI: 10.1002/adma.201904156
https://doi.org/10.1002/adma.201904156
Part 2 腫瘤的放射治療
6. Chem. Sci.：基于金屬納米顆粒的乏氧腫瘤放療策略研究
放射治療(RT)是最有效和最常見的臨床癌癥治療方法之一。然而，高劑量的電離輻射對腫瘤周圍正常組織也有損傷作用。因此，越來越多的研究致力于開發高原子序數（Z）的金屬納米材料作為放射增敏劑，從而實現將更多的能量聚焦到腫瘤部位進行放療增強。然而，這些金屬納米材料介導的RT往往具有高度的O2依賴性，但是大多數實體腫瘤內的O2濃度都較低，這也嚴重妨礙了這些納米材料的放療增敏效果。因此需要開發新型金屬納米材料作為放療增敏劑進而克服腫瘤乏氧誘導的治療抗性。目前，解決乏氧腫瘤的有效的方法是引入可以提高O2水平的納米材料，即通過遞送外源性O2、原位生成O2、增加瘤內血流或降低HIF-1表達等提高來實體腫瘤的O2水平。
有鑒于此，中科院高能物理研究所谷戰軍和國家納米科學中心趙宇亮院士等人合作綜述了近年來金屬基納米材料在乏氧腫瘤的放射治療中的研究進展，并對金屬基納米材料在乏氧腫瘤的放射治療中的設計原則和工作機理進行了詳細的探討。
Chenyang Zhang, et al. Strategies based on metal-based nanoparticles for hypoxic-tumor radiotherapy, Chem. Sci., 2019.
DOI:10.1039/C9SC02107H
https://doi.org/10.1039/C9SC02107H
Part 3 低毒性納米材料的分子動力學設計與表面化學修飾（綜述）
7. AM綜述：石墨炔基納米材料在生物醫學領域中的應用與展望
石墨炔是碳基納米材料家族中的新成員，它具有兩種雜化類型的碳原子。石墨炔是一種具有平面結構的二維碳基納米材料，有均勻分布的納米孔和較大的共軛結構，自2010年首次被實驗合成以來，其在力學、電子學和光學等領域表現出許多令人矚目的性能。迄今為止，石墨炔及其衍生物因其優異的性能，已在催化、能源、環境、生物醫學等諸多領域得到了成功的應用。有鑒于此，國家納米科學中心陳春英和趙宇亮院士等人合作綜述了石墨炔基材料在生物醫學領域中的研究現狀，包括生物傳感、生物保護、癌癥治療、組織工程等方面；介紹了石墨炔及其衍生物的優點，并與其他碳基材料進行了比較；并在現有研究的基礎上討論了石墨炔基材料的毒性和生物相容性；最后對石墨炔基材料的未來發展的前景進行了展望。
Jiaming Liu, et al. Progress and Prospects of Graphdiyne-Based Materials in Biomedical Applications, Adv. Mater., 2019.
DOI: 10.1002/adma.201804386
https://doi.org/10.1002/adma.201804386
8. AM綜述：納米醫學中更安全的納米材料的設計策略
納米技術和醫學的結合為抗擊人類疾病提供了新的機會。由于其獨特的光學、熱學、磁學或氧化還原特性，納米材料在診斷、藥物遞送、組織修復和再生等方面顯示出巨大的應用潛力。盡管在過去的幾十年里取得了相當大的成功，但新興的納米醫學仍然存在著對其安全風險以及它們的物理化學特性與安全性之間的關系缺乏全面了解的問題。有鑒于此，中科院高能物理研究所谷戰軍、國家納米科學中心趙宇亮等人綜述了最具臨床應用潛力的納米材料種類及其毒理學機制，并在此基礎上綜述了設計安全的醫用納米材料的開發原則和該領域的最新進展。這些原則可以作為指導開發更有效的安全設計策略的起點，并幫助確定主要的知識和技能差距。
Liang Yan, et al. A Safe-by-Design Strategy towards Safer Nanomaterials in Nanomedicines, Adv. Mater., 2019.
https://doi.org/10.1002/adma.201805391
9. National Science Review：納米藥物的精確設計：癌癥治療的前景
納米醫學是一個應用納米材料和納米技術來改進或創造藥物的領域。結合納米科學、生物科學、先進材料和藥劑學等不同學科的知識，目前納米醫學的興趣主要集中在開發納米材料用于藥物輸送，以提高常規治療(化學藥物、生物藥物、聯合療法等)的有效性或安全性。近年來，人們越來越多地致力于對納米醫學的更“精確”的理解。這不僅包括準確描述現有納米藥物的內在特性和生物學效應，還包括精確設計能夠以智能、個性化和安全的方式治療疾病的新型納米藥物。以納米醫學研究中最熱門的話題之一-抗癌治療為例，國家納米科學中心趙宇亮、聶廣軍等人回顧了納米醫學設計的一些最新趨勢，以便更好地認識到可能使我們最終實現納米醫學前景的機會。
Jing Wang, et al. Precise design of nanomedicines: perspectives for cancer treatment, National Science Review, 2019.
https://doi.org/10.1093/nsr/nwz012
10. Nanoscale：多活性金屬富勒烯醇類藥物對腫瘤的治療作用
目前，癌癥仍然折磨著人類。手術、放療和化療對腫瘤細胞的直接破壞和殺傷會產生許多副作用，影響療效。令人鼓舞的是，納米技術的迅速發展為徹底改變癌癥治療的現狀提供了誘人的機會。金屬富勒烯Gd@C82(OH)22不同于直接殺傷腫瘤細胞的化療藥物，它通過調節腫瘤微環境表現出高效低毒的抗腫瘤作用。此外，最近有報道稱Gd@C82（OH）22可特異性靶向腫瘤干細胞。
有鑒于此，中國科學院高能物理研究所趙峰、國家納米科學中心趙宇亮等人首先簡要介紹了富勒烯家族的發展，然后根據Gd@C82(OH)22獨特的理化性質報道了其抗腫瘤活性，然后對針對腫瘤微環境不同成分的抗腫瘤生物學機制以及Gd@C82(OH)22的生物分布和毒性進行了綜述。最后，將Gd@C82(OH)22描述為一種“顆粒藥物”，以突出其與傳統“分子藥物”的區別，并強調納米藥物的優勢。對Gd@C82(OH)22的深入研究無疑為其他納米藥物，特別是富勒烯家族的開發提供了建設性的參考。納米技術在醫學領域的應用無疑為改善癌癥治療現狀提供了良好的前景。
Jinxia Li, et al. The pharmaceutical multi-activity of metallofullerenol invigorates cancer therapy, Nanoscale, 2019.
https://doi.org/10.1039/C9NR04129J
除此之外，趙宇亮院士課題組2019年還發表了一些其它成果，在此不一一列出，感興趣的讀者可以網上搜索學習。
趙宇亮院士簡介
趙宇亮研究員，現任國家納米科學中心主任，中科院納米生物效應與安全性重點實驗室主任。1985年畢業于四川大學化學系，1999年在日本東京都立大學獲博士學位，在日本原子力研究所和RIKEN從事研究工作，與同事們一起發現113號新元素（Nh），成為元素周期表中亞洲國家發現的唯一新元素。2001年通過海外人才引進計劃回國。
先后擔任聯合國UNEP、世界經濟合作組織OECD、歐盟EU、芬蘭等的納米安全專家或顧問；國家納米科技協調指導委員會專家，科技部納米重大研究計劃總體專家組副組長。先后擔任中國、美國、英國的7本SCI學術刊物的副主編等。迄今發表SCI學術論文500余篇，獲中國、美國、日本、歐盟的授權發明專利26項。研究成果獲“國家自然科學獎”二等獎2項，TWAS化學獎，中國毒理學杰出貢獻獎等。
