流感現狀
流感病毒感染構成了主要的公共衛生威脅，每年在全球范圍內造成350萬例嚴重感染和40萬多人死亡。據美國疾病控制與預防中心（CDC）2月8日發布的最新報告估計，本季節到目前為止，逾1900萬人感染本次季節性流感，約有25萬人住院，至少1萬4千人死亡。
圖|CDC
流感疫苗
大多數季節性疫苗均由滅活的流感病毒成分組成，這些成分會誘導針對病毒血凝素（HA）和神經氨酸酶（NA）蛋白中免疫優勢表位的抗體應答。編碼HA和NA的基因會發生連續變化（抗原漂移），這就需要每年重新配制和重新接種疫苗，從而導致疫苗覆蓋率降低。因此，大量的資源已被投入用于開發“通用”流感疫苗，以期保護人群免受不同的流感病毒的侵害。然而，到目前為止，這些都沒有通過人體臨床試驗。
天然病毒感染或活載體設計和減毒的流感疫苗都可引起廣泛的免疫，這些疫苗除了誘發體液免疫外，還會誘導肺部駐留記憶T細胞（TRM細胞）。但是，這些“復制”疫苗的安全性和免疫原性之間必須達到微妙的平衡。而且，這些疫苗僅適用于某些人群。相比之下，“非復制性”流感疫苗在呼吸道中誘導較差的T細胞免疫，并且需要有效的粘膜佐劑來克服呼吸道粘膜的免疫調節機制。然而，盡管進行了數十年的研究，仍然缺乏有效的粘膜佐劑。
圖|pixabay
遞送的挑戰
I型干擾素（IFN-Is）是針對病毒感染的保護性免疫的主要免疫介質，并且可以通過肺泡上皮細胞（AECs）以及免疫細胞的流感病毒感染而強烈誘導。因此，這兩種細胞類型中的干擾素基因刺激因子（STING）可以由病毒感染或復制疫苗誘導的免疫應答而被激活。然而，在不破壞肺表面活性（PS）層完整性的情況下，將STING激動劑遞送到AEC的胞質溶膠中仍然是一個巨大的挑戰，因為PS層形成了強大的屏障來阻止納米顆粒和親水性分子進入它們。
成果簡介
有鑒于此，哈佛大學Mei X. Wu和復旦大學陸路等人合成了肺表面活性物質（PS）仿生脂質體，并包裹2'，3'-環磷酸鳥苷-腺苷（cGAMP，一種天然有效的STING激動劑）進行仿生偽裝，作為滅活流感病毒疫苗的佐劑（PS-GAMP），以期擴大非復制型流感疫苗的廣譜性。
整體思路
PS-GAMP與肺特異性表面活性蛋白-A（SP-A）和SP-D一起進入肺泡巨噬細胞（AMs），因為它與PS相似。它的貨物被釋放到細胞質中，然后從AMs通過間隙連接進入AEC。PS-GAMP偽裝成“自我”，在鼻內免疫后逃脫免疫監視，激活AM和AEC中的STING途徑而不破壞PS和肺泡上皮屏障。
通過這種機制，PS-GAMP避免了病毒感染引起的免疫病理學，同時強有力地增強了CD11b+樹突狀細胞（DC）和CD8+ T細胞的募集和分化以及流感疫苗的體液反應。
示意圖
試驗結果
佐劑（PS-GAMP）通過模擬病毒感染早期而不伴有過度炎癥，在小鼠體內增強流感疫苗誘導的體液和CD8+ T細胞免疫反應。佐劑與滅活H1N1疫苗相結合，最早在單次免疫后2天就產生了針對遠距離H1N1和異源亞型H3N2，H5N1和H7N9病毒的廣譜交叉保護。這種交叉保護作用持續至少6個月，并伴有小鼠肺CD8+ TRM細胞的持久性。在FDA批準的雪貂模型中也證明了這種疫苗方法的有效性。
圖| PS-GAMP介導的早期保護
另外，當AEC缺乏Sting或給予小鼠縫隙連接抑制劑時，體內PS-GAMP介導的佐劑被消除。這說明AEC對于確定PS-GAMP的效力至關重要，這與其在病毒感染過程中協調呼吸系統的先天性和適應性免疫反應中的關鍵作用相一致。
圖|AECs的重要性
小結：
非復制性流感疫苗或常規佐劑主要激活免疫細胞，但這種方法似乎不足以誘導肺TRM細胞，且這是異源亞型免疫的關鍵因素。相比之下，PS-GAMP可激活免疫細胞以及AECs，而不破壞PS和AECs屏障，能有效避免肺部過度炎癥。免疫細胞和AEC中的STING激活導致了針對異型流感病毒的廣泛免疫保護。這項研究揭示了AEC在產生針對各種流感病毒的廣泛交叉保護中所起的關鍵作用。因此，PS-GAMP是用于“通用”流感疫苗的一種很有希望的粘膜佐劑。
值得一提的是，除了這篇Science之外（通訊單位），復旦大學今天還以第一單位和通訊單位，攜手中科大發表了另外一篇Science，復旦大學的張遠波, 王靖和中國科學技術大學的陳仙輝院士團隊首次通過實驗在本征磁性拓撲絕緣體錳鉍碲（MnBi2Te4）中觀測到量子反?；魻栃?/span>。
參考文獻
1. CDC. Weekly U.S. Influenza Surveillance Report.
https://www.cdc.gov/flu/weekly/index.htm
2. Wang J, et al. Pulmonary surfactant–biomimetic nanoparticles potentiate heterosubtypic influenza immunity. Science. 2020;367(6480):eaau0810.
https://science.sciencemag.org/content/367/6480/eaau0810
