腎臟是人體的重要器官，其基本功能是清除體內代謝產物及某些廢物、毒物，同時經重吸收功能保留水份及其他有用物質，保證了機體內環境的穩定，使新陳代謝得以正常進行。
納米材料在注射入體內后，除了肝臟代謝，腎臟代謝也是非常重要的，快速可腎清除的材料可減少材料長期滯留于體內上的毒性，在臨床轉化上具有重要意義。此外，利用納米粒子針對腎臟疾病進行報告，即時診斷相關疾病，同樣具有非常廣闊的應用前景。
于此，奇物論編輯部針對近幾個月來關于腎可清除的納米材料相關研究進行歸納總結，供大家學習交流。（如所選篇章或表述有誤，望批評指出）
下面且看有哪些“走腎”的納米材料！
腎可清除納米粒子
1. Nature Nanotech：可腎清除的催化性金納米簇用于體內疾病監測
超小金納米團簇(AuNCs)具有很好的腫瘤富集和可被腎臟清除等特性，已經成為一種用于體內成像的靈敏探針。然而，目前還沒有研究去利用AuNCs的催化活性來實現體內傳感。麻省理工學院Sangeeta N.Bhatia教授和倫敦帝國理工學院Molly M. Stevens教授等人利用具有類過氧化物酶活性和可被腎臟代謝的AuNCs構建了一種多功能蛋白酶納米傳感器，它可以對疾病微環境做出響應，從而在不到一小時的時間內產生比色信號讀數并對疾病狀態進行監測分析。
實驗通過收集比較結直腸癌小鼠和正常小鼠尿液中AuNCs的催化活性，發現腫瘤小鼠比健康小鼠的比色信號增加了13倍。并且該納米傳感器在被注射后4周內會通過肝、腎而完全代謝，不會產生體內毒性。
Colleen N. Loynachan, et al. Renal clearablecatalytic gold nanoclusters for in vivo disease monitoring. NatureNanotechnology. 2019
https://www.nature.com/articles/s41565-019-0527-6
2. Nature Commun.: 腎臟可清除的納米螯合劑用于鐵過剩治療
鐵螯合劑已被廣泛用于從繼發性鐵過剩患者中去除過量的有毒鐵。但是，基于小分子的鐵螯合劑會引起不良副作用，例如感染，胃腸道出血，腎衰竭和肝纖維化。于此，美國東北大學Jonghan Kim聯合哈佛醫學院Hak Soo Choi團隊報道了一種腎臟可清除的納米螯合劑用于鐵過剩疾病。首先，靜脈注射單劑量后，與天然去鐵胺（DFO）相比，納米螯合劑顯示出良好的藥代動力學特性，例如腎臟特異性的生物分布和快速的腎臟排泄（在4小時內> 80％的注射劑量）。
其次，與靜脈注射相比，皮下注射（SC）納米螯合劑可以提高藥效學，尿鐵排泄效率提高了7倍。第三，5天內每天向鐵過剩的小鼠和大鼠皮下注射納米螯合劑，可降低血清和肝臟中的鐵水平。此外，這種納米螯合劑可顯著減少鐵過剩引起的腎臟損害。這種腎臟可清除的納米螯合劑提供了增強的功效和安全性。
Kang,H., et al. Renal clearable nanochelators for iron overloadtherapy. Nat Commun 10, 5134 (2019)
https://doi.org/10.1038/s41467-019-13143-z
3. Angew：腎清除型大分子報告物用于膀胱癌的近紅外熒光成像
膀胱癌（BC）是一種高發病率和高死亡率的常見疾病。但是，由于缺乏具有高腎清除率的癌癥特異性光學劑，因此對BC進行體內光學成像仍然具有挑戰性。于此，新加坡南洋理工大學浦侃裔教授等人合成了一個大分子報告物（CyP1），用于活體小鼠BC的實時近紅外熒光（NIRF）成像和尿液分析。
CyP1具有高度的腎臟可清除性（注射后24 h注射劑量約為94％）和癌癥生物標志物（APN：氨肽酶N）特異性，可以有效地進入膀胱，并特異性打開其NIRF信號，報告活體小鼠中BC的檢測。此外，CyP1可用于光學尿液分析，允許在體外跟蹤腫瘤進展進行治療評估，并易于將CyP2轉化為體外診斷分析。因此，這項研究不僅為BC的非侵入性診斷提供了新的機會，而且為開發用于檢測膀胱疾病的分子報告分子提供了有用的指導。
J.Huang, et al. A Renal-Clearable Macromolecular Reporter for Near-InfraredFluorescence Imaging of Bladder Cancer. Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 4415.
https://doi.org/10.1002/anie.201911859
4. Angew：可腎清除的雙光探針用于對造影劑所致的急性腎損傷進行實時成像
造影劑所致的急性腎損傷(CIAKI)是一種醫學并發癥，其具體表現為患者在使用造影劑后腎功能迅速惡化。而由于目前對CIAKI進行的診斷通常依賴于在體外檢測晚期的血液或尿液中的生物標志物，因此這種診斷方式往往不夠實時和敏感。新加坡南洋理工大學浦侃裔教授團隊合成了一種用于對CIAKI進行體內實時成像的可激活雙光探針(ADR)。ADR具有化學發光和近紅外熒光(NIRF)兩種信號通道,可以分別被氧化應激(超氧化物陰離子,O2?-)和溶酶體損傷(NAG)激活。
由于ADR具有較高的腎臟清除效率，它可以在出現腎小球濾過率(GFR)顯著降低和CIAKI組織損傷之前對活體小鼠腎臟中的O2?-和NAG的升高狀況進行檢測。這種機制也使得ADR的檢測效果要優于目前的臨床檢測方法，因此這一工作也為在分子水平上對腎功能進行實時的無創監測提供了新的策略。
JiaguoHuang, et al. Renal-Clearable Duplex Optical Reporter for Real-time Imaging ofContrast-induced Acute Kidney Injury. Angewandte Chemie InternationalEdition. 2019
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201910137
5. AM:腎臟可清除的治療性納米平臺用于胃腸道間質瘤
分子影像學的進展加速了人類疾病的診斷和治療。然而，由于難以特異性靶向/遞送至腫瘤部位，因此尺寸小于1cm的腫瘤仍然難以通過常規手段定位。此外，主要器官的高非特異性攝取和持續的背景保留導致較低的腫瘤與背景比率。于此，哈佛醫學院Hak Soo Choi等人使用非粘性和腎臟可清除的治療性納米粒子（H-Dots）靶向并治療胃腸道間質瘤（GIST）。H-Dots不僅針對GIST進行影像引導手術，而且針對腫瘤部位調整伊馬替尼（IM）等抗癌藥物的作用，從而有效治療無法切除的GIST。
此外，H-Dots可監測靶向性、藥代動力學和藥物傳遞，同時在手術切除后的GIST異種移植小鼠中也顯示出治療效果。更重要的是，與在脾臟/肝臟中積累的游離IM相比，IM負載的H-Dots顯示出免疫系統中的攝取量更低，腫瘤選擇性更好，腫瘤抑制能力更強。精確設計的H-Dots可用作有前景的治療學納米平臺，可以潛在地減少傳統化學療法的副作用。
Kang,H., et al., Renal Clearable Theranostic Nanoplatforms forGastrointestinal Stromal Tumors. Adv. Mater. 2019, 1905899.
https://doi.org/10.1002/adma.201905899
6. Adv. Sci.：超小BIOI量子點實現有效清除腎臟腫瘤強化放射治療
近年來，涉及高原子序數元素的納米材料的新興策略已廣泛應用于放射治療，然而，由于其長期滯留在身體上會造成潛在的毒性仍然限制了它們的進一步應用。在這方面，快速可清除的放射增敏劑對于實際的癌癥治療是非常需要的。基于此，中國科學院高能物理研究所谷戰軍等人設計了具有高效腎清除特性和實體瘤內強滲透性的超微小BiOI量子點(QDs)來解決這一問題。
此外，考慮到注射方法對放射增敏劑的生物分布和放射治療療效有很大的影響，作者對腫瘤內注射和靜脈注射兩種常用的注射方法進行了評價。結果顯示與靜脈注射相比，瘤內注射可最大限度地增加腫瘤內放射增敏劑的積累，并進一步提高放射治療的療效。此外，作者揭示了BiOI QDs的輻射增敏作用不僅是由于高Z元素的輻射增強，而且是由于在X射線照射下BiOI QDs通過催化腫瘤內過表達H2O2而產生?OH。因此，本研究提出了一種使用超聲放射增敏劑結合局部瘤內注射來實現腫瘤治療的快速清除和高效放射增敏的治療模式。
Xin Wang, et al. UltrasmallBiOI Quantum Dots with Efficient Renal Clearance for Enhanced Radiotherapy ofCancer. Advanced Science. 2020
https://doi.org/10.1002/advs.201902561
腎疾病報告器
1. AM：用于急性腎損傷實時雙成像的熒光光聲聚合物腎報告器
與傳統的光學成像相比，光聲(PA)顯像劑檢測疾病組織和生物標志物具有更高的穿透深度和更高的空間分辨率，因此具有廣闊的臨床應用前景。然而，現有的PA顯像劑經常遇到體內排泄慢、信號特異性低的問題，這影響了它們在體內的檢測能力。有鑒于此，新加坡南洋理工大學的浦侃裔等研究人員，合成了一種熒光光聲聚合物腎報告器(FPRR)，用于藥物所致急性腎損傷(AKI)的實時成像。
FPRR同時開啟近紅外熒光和PA信號，以響應具有高度敏感性和特異性的AKI生物標記物(γ-谷氨酰轉移酶)。FPRR具有較高的腎臟清除率(注射后24h為78%)，可在藥物治療后24 h通過實時顯像和光學尿液分析檢測順鉑誘導的AKI，比血清生物標記物升高和組織學改變早48 h。更重要的是，PA成像的深層組織穿透能力導致信號背景比比NIRF成像高2.3倍。因此，這項研究不僅展示了第一個可激活的PA探針，用于在分子水平上實時靈敏地成像腎功能，而且還突出了具有高腎臟清除率的聚合物探針結構。
Penghui Cheng, et al. Fluoro‐Photoacoustic Polymeric Renal Reporter for Real‐Time Dual Imaging of Acute Kidney Injury. Advanced Materials, 2020.
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adma.201908530
2.Nano Lett：Au NPs尺寸通過破裂高爾基體而對細胞粘附的影響
與納米材料的蓬勃生產和應用相比，納米顆粒的毒理學影響及其對組織和器官可能的危害的研究仍處于起步階段。高爾基體是細胞中最重要的細胞器之一，在細胞內蛋白質加工中起關鍵作用。高爾基體的結構完整性對其正常功能至關重要，高爾基體紊亂可能導致多種疾病和失調。
于此，國家納米中心梁興杰研究員與河北大學張金超教授等人首次發現金納米顆粒（Au NPs）誘導了大小依賴性的細胞質鈣增加和高爾基體碎裂，這阻礙了正常的高爾基體功能，導致異常的蛋白質加工，并導致細胞黏附力降低，而細胞活力卻沒有嚴重受損。另外，在體內誘導了早期的腎臟病理變化。這項工作對納米顆粒研究具有重要意義，因為它說明了尺寸對金納米顆粒誘導的高爾基體形態變化及其在體內外的影響的重要作用，這對納米材料的生物學應用具有重要意義。
Xiaowei Ma, et al. Evaluation of Turning-Sized Gold Nanoparticles on CellularAdhesion by Golgi Disruption in Vitro and in Vivo. Nano Letters 2019.
https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.9b02826
3. ACS Nano：多停留一會，近紅外肽探針用于腎細胞癌的圖像引導手術
圖像引導手術在實現腫瘤完全切除、減少術后復發、提高患者生存率等方面起著至關重要的作用。然而，由于典型代謝器官（如腎臟和肝臟）中固有的非特異性顯像探針積聚，腫瘤病變的顯像仍面臨很大挑戰。于此，哈爾濱醫科大學附屬第四醫院Wanhai Xu和Zi-Qi Wang聯合國家納米中心王浩等人報道了一種原位自組裝近紅外肽探針，其在腫瘤病變中具有腫瘤特異性排泄延遲（tumor-specific excretion-retarded，TER）效應，可對人類腎癌進行高性能成像，并實現腫瘤完全切除，最終減少術后復發。
NIR肽探針首先特異性識別腎癌細胞中高表達的αvβ3整合素，然后被腫瘤微環境中上調的MMP-2/9裂解。探針殘留物自發地自組裝成納米纖維，在腎臟中表現出排泄延遲效應，這有助于在原位腎癌小鼠中產生高信噪比。有趣的是，TER效應還能夠精確識別肉眼看不見的微小病變（<1mm），這有助于腫瘤的完全切除，并顯著降低術后復發率。最后，在體外腎臟灌注模型中，成功地將TER策略應用于人腎細胞癌的高效鑒別。總之，基于TER策略的近紅外肽探針是一種在多種生物醫學應用中檢測代謝器官腫瘤的有前景的方法。
Hong-Wei An, et al., ANear-Infrared Peptide Probe with Tumor-Specific Excretion-Retarded Effect forImage-Guided Surgery of Renal Cell Carcinoma. ACS Nano 2020.
https://doi.org/10.1021/acsnano.9b08209
4. Nano Lett.：抗氧化型黑磷納米片用于治療急性腎損傷
黑磷納米片（BPNSs）由于其獨特的光學性質，已被廣泛用作光熱和光動力治療的納米藥物。然而，它們作為一種有效的生物材料的化學反應性還沒有得到充分的研究。在此，中國科學技術大學謝毅院士、中國科學院上海應用物理研究所王麗華等人報告了用BPNSs作為活性氧（ROS）清除劑治療小鼠急性腎損傷（AKI）。
重要的是，在小鼠體內的分析表明，BPNSs主要在腎臟中積累。研究還發現，BPNSs減輕氧化壓力誘導的細胞凋亡。在ROS引發的急性腎損傷（AKI）模型中，BPNSs有效地消耗了腎臟中的ROS，表明了治療AKI的高效性。BPNSs還表現出良好的生物相容性和生物降解性，這使其成為治療AKI和其他腎臟疾病的理想藥物。
Junjun Hou, et al. TreatingAcute Kidney Injury with Antioxidative Black Phosphorus Nanosheets, Nano Lett.,2020.
https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.9b05218
5. Angew：尿液代謝指紋編碼腎臟疾病亞型
生物流體的代謝指紋可編碼多種疾病，尤其是尿液檢測，可在未來提供完全的非侵入性診斷。由于有限的生物標志物和樣本的高度復雜性，目前的尿液檢測性能并不令人滿意，因此需要先進的材料來提取分子信息。在此，上海交通大學生物醫學工程學院錢昆研究團隊及附屬仁濟醫院扶瓊研究團隊報道了等離子體聚合物包覆的Ag(polymer@Ag)，用于激光解吸/電離質譜(LDI-MS)和基于稀疏學習的腎臟疾病代謝診斷。僅使用1μL的尿液，無需富集或純化，polymer@Ag可在幾秒鐘內通過LDI-MS獲得尿液代謝指紋(UMF)。
通過稀疏學習分析可將狼瘡性腎炎與其他各種非狼瘡性腎病和對照區分開來。將UMF與尿蛋白水平(UPLs)相結合，構建了一種新型診斷模型來表征腎臟疾病的亞型。此工作可用于指導基于尿液的診斷，并開發出針對其他疾病的新型個性化分析工具。
Jing Yang, et al. Urine Metabolic Fingerprints Encode Subtypes ofKidney Diseases. Angew. Chem. Int. Ed., 2019.
https://doi.org/10.1002/anie.201913065
