第一作者：Roopender Kumar
通訊作者：Matthew J. Gaunt
通訊單位：劍橋大學
研究要點：
1. 通過光催化方法實現了羰基的烷基化胺化雙官能團化反應。
2. 使用硅烷作為還原劑，不使用金屬催化劑。有的反應需要加入自由基引發劑。
3. 三組分一步反應，底物廣泛，反應速度較快，40 W藍光LED照射，室溫8 h完成。
4. 反應中的關鍵點在于烷基自由基和亞胺之間的加成反應。
研究背景
三級脂肪胺具有獨特的生理活性，但是傳統的合成方法中步驟繁瑣，從簡單的原料出發合成復雜叔胺具有重要意義。通過將烷基加成到烷基-亞胺中能夠降低反應的復雜性，但是實施有一定難度，制約這種方案的原因在于：有機金屬烷基試劑和原位生成的亞胺之間的反應性較弱；一些金屬烷基試劑的堿性非常強，比如鋰試劑、格氏試劑，會對亞胺α位的碳進行脫氫反應。反應性較弱的金屬烷基試劑，比如鋅試劑、鈰試劑的反應范圍較窄。
Petasis反應是應用二級胺和羰基反應生成亞胺物種，并和硼酸發生反應，生成叔胺，但是Petasis反應中的底物具有較大的局限性（需要使用有機硼親核試劑）。
作者在反應中加入富電子的硅烷(Me3Si)3Si-H是比較重要的方法，富電子硅烷具有快速HAT（hydrogen-atom transfer）反應性，能夠和三級胺分子配合反應，但是和反應物中的烷基自由基的反應性較弱。并且(Me3Si)3Si-H和胺反應后生成(Me3Si)3Si·自由基并與原料中的碘化物繼續反應。
有鑒于此，劍橋大學Matthew J. Gaunt課題組通過二級胺、醛、鹵化物進行三組分光催化反應，實現了以中等收率獲得廣泛叔胺產物，三種原料都具有廣泛的選擇性，以解決叔胺分子合成的步驟復雜性。
圖1. 反應設計scheme
要點1. 研究出發點
脂肪胺在藥物和農藥化學中有重要的作用，同樣其可以作為小分子生物探針，對其有效簡便的合成是有機化學家一直孜孜不倦的追求。目前比較好的叔胺合成方法是羰基還原胺化反應：首先通過二級胺和醛分子之間的縮合反應，生成亞胺離子，隨后通過氫化物還原。隨后經過進一步的發展，實現了通過原位反應產生亞胺物種實現胺化反應。目前羰基的烷基化胺化過程的反應在70年來未有相關報道。
要點2. 反應實施
使用甲基丁胺（1倍量）、丁醛（2倍量）、異丙基碘（3倍量）三種原料作為反應物，加入2倍量的三（三甲基甲硅烷基）硅烷、TBS-OTf，在室溫條件中通過藍光LED進行光催化反應。優化該反應得到76 %的收率。對41種不同結構的有機胺底物進行反應，大部分反應能得到中等收率。對48種不同結構的醛底物進行拓展，大部分反應能得到中等收率。
圖2. 反應實施方案
圖3. 反應底物拓展
要點3. 鹵化物的反應性
測試了有機碘原料的反應性。叔基碘化物展現了較高的反應活性。發現在反應中加入5 mol % 2-碘-2-甲基丙酸乙酯作為自由基引發劑時，能夠實現對多種一級烷基碘化物反應。此外底物拓展反應發現該方法同樣適用于具有位阻的叔胺合成反應中。在底物中近端有缺電子官能團時，反應的產率偏低。作者認為富電子的硅烷分子會和缺電子的烷基之間進行競爭性的HAT反應，并降低了其和亞胺中間體的反應速率。
除了碘試劑，芐基溴、甲氧基甲基溴同樣能夠進行反應。此外，通過加入自由基引發劑，一些有機溴化物同樣能進行反應。
作者對包含二級胺官能團的藥物分子反應性進行測試，比如去氯雷他定（desloratadine），實現了對這種藥物進行修飾。此外，通過氘代試劑進行修飾，實現了藥物動力學標記進行藥物動力學研究。
要點4. 反應機理
二級有機胺首先和醛分子反應生成亞胺物種。(Me3Si)3Si-H和碘化物在光催化條件中生成(Me3Si)3Si·，和有機鹵化物反應，生成相應的碳自由基。之前生成的亞胺和碳自由基發生加成反應，并被(Me3Si)3Si-H還原，生成H化的叔胺，隨后被堿中和，得到叔胺產物。
圖4. 可能的反應機理
要點5. 前期工作
Matthew J. Gaunt教授課題組在Nature上發表了一種操作簡單、機理獨特的催化過程，實現了二烷基胺、羰基化合物與烯烴的三組分光催化偶聯。此外，Gaunt教授還在JACS上發表了通過環己酮和γ-取代的烯烴胺分子合成螺環N取代分子。
圖5. 前期工作1. Streamlined synthesis of C(sp3)–H rich N-heterospirocycles enabled by visible-light-mediated photocatalysis. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 8426.
圖6. 前期工作2. Multicomponent synthesis of tertiary alkylamines by photocatalytic olefin-hydroaminoalkylation. Nature, 2018, 561, 522.
小結
Matthew J. Gaunt教授是有機合成領域中年輕一代的大神級合成大師，開發了具有個人特色的Pd催化脂肪胺beta位C-H活化反應，可以看到最近他通過光催化方法對有機胺分子的反應取得了不少有特色的工作，因此做工作時深入思考和巧妙設計可能會有意想不到的效果。Matthew J. Gaunt開發的這種三組分一步合成方法的底物范圍廣、實施簡便，這種一步簡單反應無論是有機合成還是工業催化上都有重要的意義（無需復雜的中間分離純化步驟、抑制了副產物的生成）。
該方法是一種光催化反應，但是不使用過渡金屬光催化劑，這種通過反應物作用引發的光催化反應可能對光催化反應的新發展起到一定的指引作用。
參考文獻及原文鏈接
Roopender Kumar, Nils J. Flodén, William G. Whitehurst, Matthew J. Gaunt*. A general carbonyl alkylative amination for tertiary amine synthesis. Nature, 2020,
DOI: 10.1038/s41586-020-2213-0
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2213-0
作者簡介
Matthew Gaunt教授在1995年至1999年期間，師從劍橋大學的Jonathan Spencer教授，和Scipps研究所的C-H鍵活化大師于金權是同門。隨后Gaunt來到了美國賓夕法尼亞大學做博士后，師從Organic Letters主編Amos Smith教授。隨后2001年師從莫德琳學院的大師Steven Ley做博士后。2003年在劍橋大學開展獨立工作。
主頁：https://www.thegauntgroup.com/
