導讀：限域作用在自然界中廣泛存在，其特別突出的特點是能夠在溫和條件中進行反應，考慮到目前催化反應中大部分需要苛刻的反應條件，從大自然中尋找答案是不二選擇。事實上，在限域催化里，限域主體與限域客體之間具有十分奇妙的關系。一方面，限域主體能給客體提供相對不受干擾的反應環境，另一方面，兩者之間形成的獨特相互作用則可能提高相應反應的速率及選擇性。
從某種角度來說，這何嘗不是一種陪伴、一種守候、一種保護，又何嘗不是一種相互影響、不離不棄、矢志不渝。這樣看來，限域催化是不是像極了愛情？
最近，Nature Chemistry和Nature Nanotechnology（綜述）先后上線了針對材料限域作用的文章。下文對此做出了詳細解讀，供讀者品鑒其奧妙之處。
第一作者：Hiroki Takezawa
通訊作者：Hiroki Takezawa，Makoto Fujita
通訊單位：東京大學
研究亮點：
1. 反應物分子和MOF形成化學計量比的復合結構。
2. 反應物在MOF的孔中官能團發生扭曲，實現了預活化，能實現溫和條件反應。
研究背景
酰胺有機分子官能團的旋轉能壘較高、具有較高的化學惰性，這是因為官能團中N原子上的孤對電子和羰基π*反鍵軌道之間的強共軛作用導致的。通過改變平面結構破壞這種共軛效應，酰胺分子的物理/化學性質得以改變。但是通過外力作用扭轉分子中的平面結構非常困難，通過蛋白質折疊的酰胺扭曲作用是實現溫和氣氛中蛋白剪切、水解的關鍵過程。
當酰胺分子發生扭曲時，酰胺分子中N原子上的孤對電子和羰基官能團的π*軌道發生扭曲，因此更容易和親核試劑進行反應，目前有少量關于合成扭曲的酰胺分子，但是從機理出發活化酰胺進行反應的研究并沒有很多。
擬解決或者擬探索的關鍵問題
通過限域作用實現改善酰胺水解反應活化能。
成果簡介
有鑒于此，東京大學的Takezawa, H.，Fujita, M.等報道了在自組裝的籠中扭曲結構穩定的酰胺分子，通過將二級酰胺分子引入Td結構的籠中，結果顯示順式扭曲的酰胺分子比反式扭曲的酰胺分子更容易形成，通過單晶Ｘ射線衍射方法得以驗證（扭曲角度達到34°），通過扭曲作用，酰胺水解反應速率得以提高。
圖1. 文獻示意圖
要點1：研究出發點和基礎
使用Td結構的疏水多孔材料，該籠結構之前報道有以下反應活性：將兩個線性分子正交排列，鉻染料（chromic dye）的打開/閉合轉移（open/closed equilibrium shift），擁擠的烯烴的亞穩態扭曲構象（a metastable twisted conformation of an overcrowded alkene）。籠材料上的三氮雜苯配體和π客體分子之間構造了V型三明治結構區域，反式芳基酰胺分子進入籠材料會轉變為順式結構分子，并形成準S4立體結構二聚體構建Td立體結構。
要點2：酰胺和MOF的復合結構的生成
20 mM籠材料（Pd金屬和三氮雜苯有機配體組成的MOF）（1a）和5倍量的酰胺分子（2a）分散在D2O溶液中，并在100 ℃中加熱1 h，除去未反應的酰胺分子，使用1H NMR方法得到反應的酰胺為25 %，并形成1a·(2a)2結構。反應后，溶液的顏色由淡黃色變為橘紅色，說明籠和酰胺之間的電荷轉移作用。
圖2. 反應設計scheme
圖3. MOF的合成示意圖
要點3：限域分子結構表征
1H NMR結果顯示，籠的立體結構由Td轉變為C1，同時酰胺分子以C1立體結構形成二聚體。對不同的酰胺和籠之間的作用進行表征，結果顯示籠對酰胺有選擇性：富電子的酰胺更容易結合到籠中，這是由于籠具有缺電子特征，富電子酰胺和籠有更好的相互作用 。
X射線表征分子結構。通過單晶X射線衍射方法對籠中的2a分子結構進行表征，分析顯示籠中有兩種C2立體結構酰胺分子，并且兩種C2立體結構分子構成C1二聚結構。酰胺產生了C-N-C-C之間的34°，30°二面角，這種π-π堆疊結構之間的電荷轉移是體系顏色變化的原因。
NMR表征。π-π堆疊導致2b酰胺分子的氫原子酸性變化，順式酰胺分子、反式酰胺分子的芳基氫化學位移為5.4~3.5 ppm和8.2~5.6 ppm。2c酰胺分子同樣以順式/反式（1：1）比例與籠形成1a·(2c)2結構。與之不同，2d酰胺分子以1a·2d形成復合物，并且2d分子以反式結構負載在籠中。
總之，通過調控酰胺的結構，發現能以不同立體結構結合到MOF的籠中，酰胺分子的電子結構（富電子）是與本文中MOF（缺電子型）結合的條件。調控酰胺取代基的組成和結構，能夠調控分子在MOF籠中的結構。
圖4. 酰胺和MOF結合scheme
圖5. 限域扭曲酰胺結構表征
要點4：酰胺水解反應
限域酰胺的水解反應。將限域有酰胺分子的復合結構在100 mM NaOH的D2O中于60 ℃中進行水解反應，生成對應的酸和胺。對比反應結果顯示，限域在籠中的產物的反應速率得以大幅度改善，水解反應有3~14倍速率的提高。
圖6. 限域扭曲酰胺在堿性體系中的水解反應
要點5：前期重要工作
圖7. Science 2006, 312, 251. DOI:10.1126/science.1124985
小結
限域作用在自然界合成中普遍存在，是實現溫和條件合成的最關鍵的因素，限域作用最主要的作用是降低反應活化能，和調控反應的發生進程。人工合成中使用限域作用能夠顯著改善反應選擇性反應條件。
參考文獻
Takezawa, H., et al. Enhanced reactivity of twisted amides inside a molecular cage，Nat. Chem. 2020,
DOI：10.1038/s41557-020-0455-y
https://www.nature.com/articles/s41557-020-0455-y
作者簡介：
Makoto Fujita（藤田誠），于1987年在東京工業大學獲得工學博士學位，于1988年在千葉大學就職，1999年在名古屋大學獲得教授職位，2002年來到東京大學執教至今。Fujita是和MOF執牛耳者Omar Yaghi比肩的金屬有機材料大師，于2018年獲得“諾貝爾獎風向標”之譽的“沃爾夫獎（Wolf Prize）”的化學獎。是世界上領先開發自組裝化型超分子絡合物，以及由此產生的獨立空間的熱點化學研究，可以說該領域世界第一人。Fujita教授側重于用金屬和有機配體構造大孔的離散結構，以及使用金屬有機框架（MOF）結構吸附天然產物并解析其結構，開發了大孔超分子籠（Cage）和結晶海綿（Crystal Sponge，也稱“晶體海綿”）
主頁: http://fujitalab.t.u-tokyo.ac.jp/home_e/
第一作者：Angela B. Grommet
通訊作者：Rafal Klajn
通訊單位：以色列威茲曼科學研究所
限域分子的物理和化學性質會發生改變，限域作用在生命的起源中扮演重要作用，生命過程能在溫和條件中持續的進行復雜生物活性反應，以色列魏茨曼科學研究所Rafal Klajn等發現人工限域作用中同樣能夠展現這種高反應活性，并對這種人工體系中的合成限域反應作用進行總結。
本文要點：
1）對納米限制效應影響合成系統化學反應性的方式進行了分類。在納米限域下，可以通過調節化學性質來提高反應速率、提高選擇性和穩定反應物質。納米限域效應實現方法：組裝到納米空間、孔道、口袋、通道中；將分子局限在二維材料表面上。具有限域作用的體系包括：化合物體系-穴狀配體，分子盒，柱狀芳烴，葫蘆科，空泡蛋白和半胡蘿卜素；自組裝體系-配位籠，氫鍵環境，蛋白質。COF、MOF體系具有整體均一的孔結構，囊泡和膠束、雙層脂質、納米聚合物體系展現出不規則性。
限域作用有效的改善了催化反應活性（反應速率、對映體選擇性）：提高孔區域或界面區域反應物的濃度、外界刺激響應的反應器（通過外界刺激，反應物會富集在特定區域內，并改善了反應速率）、提升催化劑的濃度或將催化劑限制在區域內、改善催化劑和反應物之間的相互作用穩定性（有時，催化劑和反應物能同時組裝到限域范圍內，并因此具有更強的相互作用；催化劑和反應物同樣可以同時在界面上富集，實現提高催化反應活性）。類似于生物酶的催化作用，限域作用的催化反應動力學過程遵循Michaelis-Menten動力學過程，遵照該機理，產物的脫除過程是決速步驟。限域作用會對產物的選擇性起到調節作用（產物的大小、結構），此外對籠內部進行修飾構建手性空間，能夠實現對映選擇性反應過程。此外，限域的中間體物種會得以穩定，并無法過度反應，防止大量副反應產物。
2）限域效應也會導致物理性質的變化。發光體的熒光、染料的顏色可以在限制條件下調節。發光過程中的電子給體-受體之間的相互作用同樣受到和催化反應類似的作用，其中弱相互作用（π-π堆疊、范德瓦爾斯力）明顯改變，抑制了分子的轉動過程（分子轉動是導致量子產率降低的重要因素），并降低了分子之間的相互作用（阻止了分子聚集導致的熒光淬滅作用）。
3）限域作用能在不改變限域分子結構的情況中調節電化學性能。當分子限域到和電有相互作用的體系中，分子的還原電極電勢會改變，并且限域材料能夠和分子之間實現電荷傳遞作用，當這種作用形成長程作用時，會實現電荷轉移作用的導電能力。在限域作用中，分子之間會產生獨特的電相互作用，并且當分子之間能夠相互接觸時，這種作用更加顯著。這種電相互作用在C60分子體系中研究較深入。此外，TCNQ（7,7,8,8-四氰基喹二甲烷）通過氰基和MOF中的金屬結合實現電相互作用，結果顯示材料導電性提高了6個數量級。
參考文獻
Angela B. Grommet, et al. Chemical reactivity under nanoconfinement Nat. Nanotechnol. 15, 256–271 (2020).
DOI：10.1038/s41565-020-0652-2
https://www.nature.com/articles/s41565-020-0652-2
