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頂刊趨勢 | 近期上轉換材料生物醫學應用：施劍林、陳春英、陳小元、林君、李富友、步文博、黃品同、于喜飛等人最新研究成果集錦

NanoLabs 2020-05-05

5月初始，新的一期頂刊趨勢如期而至，按照慣例，往期頂刊趨勢在文末處，可自行參閱。另外，微信出了一個新的專輯功能，在推文開頭處，里面為頂刊趨勢的往期推文，后期編輯部將繼續完善該功能，歡迎持續關注，話不多說，這一期給大家帶來的是關于上轉換納米顆粒用于生物醫學領域的研究！

用最少的時間，掌握最新的生物（納米）材料最新趨勢！

1. JACS: 近紅外電壓納米傳感器能夠實時成像小鼠和斑馬魚的神經元活動

具有監視神經元活動能力的光學電壓傳感器是研究大腦信息處理的寶貴工具。但是，當前的遺傳編碼電壓指示器通常需要高功率的可見光來激發，并且僅限于基因可尋址的模型動物。于此，中國科學院腦科學與智能技術卓越中心杜久林和中科院硅酸鹽研究所施劍林、步文博等人報道了近紅外（NIR）激發的非遺傳電壓納米傳感器，可在完整動物中實現穩定的神經元膜電位記錄。

本文要點：

1）納米傳感器由F?rster共振能量轉移（FRET）對，外膜錨定的上轉換納米粒子（UCNP）和膜嵌入的六硝基二苯胺（Dipicrylamine，DPA）組成。DPA的負電荷會使膜電位波動而影響DPA與UCNP之間的距離，從而進一步改變FRET效率。因此，納米傳感器的發射強度可以報告膜電位。

2）使用納米傳感器，不僅可以監測培養的細胞膜電位的電誘發變化，還可以監測完整斑馬魚中神經元的感覺反應以及完整小鼠中皮質神經元的腦部狀態調節閾下活性。

Jianan Liu, et al. Near-Infrared Voltage Nanosensors EnableReal-Time Imaging of Neuronal Activities in Mice and Zebrafish. Journal of theAmerican Chemical Society 2020.

DOI: 10.1021/jacs.0c01025

https://doi.org/10.1021/jacs.0c01025

2. JACS: 生物催化劑用于級聯反應驅動的光動力療法

活細胞中的生物催化反應涉及空間受限的微環境中的復雜轉化。受生物轉化過程的啟發，美國國立衛生研究院陳小元、浙江大學黃品同和中國藥科大學Wenpei Fan等人通過將人工酶（超小的Au納米顆粒）與上轉換納米顆粒（NaYF₄@NaYb_0.92F₄：Er_0.08@NaYF₄）鋯/鐵卟啉金屬-有機骨架核-殼納米顆粒（UMOFNPs）整合在一起作為生物催化劑和納米反應器，證明了荷瘤小鼠中有效的生物催化級聯驅動的光動力學療法。

本文要點：

1）核-殼UMOF NPs的構建是通過使用獨特的“溶劑輔助自組裝”方法實現的。超小型AuNPs在UMOFs基質上的整合導致葡萄糖耗竭，通過葡萄糖氧化酶樣催化活性提供Au介導的癌癥治療。

2）同時，UMOF基質通過輻照后過氧化氫分解而持續供氧，從而作為近紅外（NIR）光光子激活的單線態氧發生器。這類生物催化劑為生物醫學、催化和能源應用提供了令人興奮的機會。

Liangcan He,et al. Solvent-Assisted Self-Assembly of a Metal–OrganicFramework Based Biocatalyst for Cascade Reaction Driven Photodynamic Therapy.Journal of the American Chemical Society 2020.

DOI:10.1021/jacs.0c02497

https://doi.org/10.1021/jacs.0c02497

3. Adv. Mater綜述：設計利用腫瘤微環境的刺激響應型上轉換納米顆粒

國家納米科學中心陳春英研究員綜述介紹了可以利用腫瘤微環境和細胞內信號的刺激響應型上轉換納米顆粒的相關研究進展。

本文要點：

（1） “定制”個性化的癌癥納米藥物需要對腫瘤微環境進行詳細的研究。近年來，研究人員設計了一系列能夠利用腫瘤微環境以實現精準的智能上轉換納米顆粒。而為了激活上轉換納米顆粒，研究人員也將腫瘤微環境中的各種生物理化特性，如酸性pH環境、氧化還原反應體和乏氧等作為刺激因子。

（2）同時，這類刺激響應型上轉換納米顆粒也可以利用腫瘤中過量的三磷酸腺苷(ATP)、核黃素和Zn²⁺等。最后作者也認為，充分了解腫瘤微環境和實現對上轉換納米顆粒的個性化設計也將有助于推動這一技術的臨床轉化。

MuhammadOvais. et al. Designing Stimuli-Responsive Upconversion Nanoparticles that Exploit the Tumor Microenvironment. Advanced Materials. 2020

DOI:10.1002/adma.202000055

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202000055

4. AM：一種納米四面體，增強衰老細胞的清除！

衰化是一種穩定的細胞周期停滯狀態，可以逃避凋亡，導致衰老以及許多與年齡相關的疾病。在此，江南大學孫茂忠、匡華等人利用DNA雜交技術制備了以上轉換納米顆粒（UCNP）為中心的Au₂₀-Au₃₀納米四面體（UAuTe），該四面體可以選擇性地加速衰老細胞的清除，為臨床診斷和治療提供了一種實用的策略，特別是對于衰老和與年齡相關的疾病。

本文要點：

1）當Au納米顆粒上的β-2-微球蛋白抗體（anti‐B2MG）識別衰老細胞時，近紅外光（NIR）通過破壞硼酯鍵來誘導UAuTe的解離。隨后，暴露在UCNPs上的顆粒酶B誘導衰老細胞凋亡，然后可以通過熒光變化來追蹤這一過程。

2）與單一顆粒酶B相比，UAuTe不僅可以通過NIR響應性控制顆粒酶B的遞送，而且不需要穿孔素就可以協同靶向激活衰老細胞中的顆粒酶B。

3）此外，該工具在體內成功應用，實驗結果表明，NIR響應四面體可以在治療30天后恢復衰老小鼠的腎功能、組織內穩態、毛發密度和運動能力。

Aihua Qu, etal. An NIR‐Responsive DNA‐MediatedNanotetrahedron Enhances the Clearance of Senescent Cells, Adv. Mater., 2020.

DOI:10.1002/adma.202000184

https://doi.org/10.1002/adma.202000184

5. Science Advances：上轉換材料紅外鉀離子生物傳感器

K⁺濃度是多種生物體過程中的重要指標，目前成功開發了多種光學K⁺離子探針用于監測生物體中的K⁺變化，但是目前的K⁺離子探針具有一定缺陷，比如靈敏度較低，難以對生物體中的信號變化清楚的表征。此外，對生物體中的深部組織的探測無法實現，這是因為目前大多數的K⁺探針使用波長較低的光激發。中科院硅酸鹽研究所施劍林、步文博，中國科學院腦科學與智能技術卓越中心杜久林、熊志奇等報道了紅外K⁺離子納米探針實現了對生物組織和活體動物深層結構的高選擇性高響應度的成像監測。這種納米探針通過上轉換材料進行測試（在多孔SiO₂納米粒子中裝載上轉換納米材料和K⁺指示劑）并在SiO₂上包覆K⁺離子過濾膜，通過離子過濾膜對K⁺的選擇性過濾，上轉換納米粒子通過吸收紅外光并轉變為紫外光，激發K⁺指示劑，因此能夠對環境中的K⁺濃度變化進行表征。

文章要點

（1）材料合成。YCl₃，YbCl₃，TmCl₃溶解于油酸和1-十八碳烯混合溶液中，Ar氣氛中加熱到156 ℃保持1 h，降低到室溫后加入NH₄F和NaOH的甲醇溶液，隨后加熱到290 ℃保持1.5 h，得到NaYF₄:Yb納米粒子。隨后在NaYF₄:Yb界面上包覆一層NaYF₄:Yb/Nd。

通過將合成的NaYF₄:Yb/Nd/NaYF₄:Yb分散到Igepal CO-520環己烷溶液中，加入NH₃水，緩慢加入TEOS原硅酸四乙酯，得到包裹有SiO₂的材料。隨后再負載一層介孔SiO₂膜，通過加入CTAC十六烷基三甲基氯化銨、TEA三乙醇胺，在80 ℃中加入TEOS，得到包覆介孔SiO₂層的材料。在材料表面負載保護層：保護膜前驅液配制，將N-芐基水楊酰胺、K₂CO₃溶解于DMF中，加熱到90 ℃，隨后加入1,1,1-三（對甲苯磺酰氧基甲基）乙烷、2-氨基對苯二甲酸攪拌24 h。通過柱層析方法（石油醚/乙酸乙酯：2：1）得到白色固體保護膜原料。在乙腈溶液中將保護膜負載到上轉換復合納米材料表面。

（2）水溶液中的K⁺離子監測性能測試。對150mM K⁺, 150 mM Na⁺, 2 mM Ca²⁺, 2 mM Mg²⁺,50 μM Fe²⁺, 2 mM Zn²⁺, 50 μM Mn²⁺, 50 μM Cu²⁺監測性能顯示，K⁺離子指示劑對K⁺的選擇性較高。并且結果顯示界面上~2 nm厚度的過濾膜改善了監測性能。

（3）細胞中微量K⁺測試。在納米顆粒界面上負載一層PEG膜結構防止對蛋白質的無選擇吸附、并改善探針的穩定性，結果顯示這種探針具有監測生物體中的K⁺變化能力。對鼠大腦和斑馬魚大腦中的K⁺和Ca²⁺監測。

Jianan Liu, et al. A highlysensitive and selective nanosensor for near-infrared potassium imaging，Science Advance 2020.

DOI:10.1126/sciadv.aax9757

https://advances.sciencemag.org/content/6/16/eaax9757.full

6. Biomaterials：核殼結構上轉換納米復合物用于靶向線粒體的增強光動力治療

近年來，光動力治療(PDT)被認為是一種很有發展前景的癌癥治療策略。為了提高PDT的療效，開發可以靶向線粒體的納米載體可以使得線粒體更易受到活性氧(ROS)的攻擊，并且通過緩解腫瘤乏氧也能提高PDT的療效。上轉換納米顆粒(UCNPs)可以將近紅外(NIR)光轉化為可見光，從而刺激光敏劑以有效地產生細胞毒性ROS。中科院長春應化所程子泳研究員、于喜飛研究員和林君研究員合作采用巰基-烯與疊氮-乙炔點擊反應的策略，將原始的油酸配體與樹狀大分子連接，合成了多功能納米載體UCNPs@G4/Ce6/CAT-CTPP。

本文要點：

（1）實驗在單個上轉換納米顆粒周圍構建的疏水和親水囊可以同時負載疏水的光敏劑Ce6和親水的過氧化氫酶(CTA)，進而用于近紅外激光激活的催化增強型PDT。

（2）此外，實驗也將可靶向線粒體的分子(3-羧基丙基)三苯基溴化膦(CTPP)修飾在樹狀大分子外，使得該載體可以有效地靶向線粒體。同時，過氧化氫酶也可催化腫瘤內的過氧化氫(H₂O₂) 發生分解以克服腫瘤乏氧，這二者均可大大提高PDT的療效。

Shuang Liang.et al. Composite as a Carrier for Mitochondria Targeting and Catalase EnhancedAnti-Cancer Photodynamic Therapy. Biomaterials. 2020

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S014296122030096X

7. Small：用于光療和化療的低暗毒性和強近紅外激發的銥(III)配合物衍生聚合物膠束

銥(III)配合物是光動力療法的有力候選者。但其水溶性差、暗毒性大、近紅外區(NIR區)吸收可忽略不計，阻礙了其臨床應用。有鑒于此，東南大學茍少華、房雷和香港城市大學Chenjie Xu等研究人員，開發了基于銥(III)配合物的聚合物膠束體系。

本文要點

1）該體系使用含銥(III)配合物的兩親嵌段聚合物進行自組裝。

2）上轉換納米粒子被包含在聚合物膠束中以允許近紅外激發。

3）與未形成的銥(III)配合物相比，在近紅外刺激下，該聚合物膠束體系表現出較高的¹O₂生成效率、可忽略的暗毒性、優異的腫瘤靶向性以及協同的光治療-化療作用。

Jian Zhao, etal. Iridium(III) Complex–Derived Polymeric Micelles withLow Dark Toxicity and Strong NIR Excitation for Phototherapy and Chemotherapy.Small, 2020.

DOI：10.1002/smll.202000363

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/smll.202000363

8. Anal. Chem：調節上轉換納米材料在炎癥過程中對髓過氧化物酶的傳感和成像

髓過氧化物酶(MPO)是一種與炎癥和疾病相關的血紅素過氧化物酶蛋白。雖然目前已經有許多熒光探針可被用于評估MPO的活性，但開發可在生物系統中實現高靈敏度生物傳感和高分辨率生物成像的納米探針仍然是一個很大的挑戰。華東師范大學張翠玲副教授和鮮躍仲教授合作開發了一種由上轉換納米顆粒(UCNPs)與藻青蛋白(PC)進行偶聯而構建的新型發光納米探針，并將其用于檢測MPO的波動情況。

本文要點：

（1）實驗通過酰胺化反應將PC接枝到UCNPs表面，PC可通過能量傳遞來抑制UCNPs的發光。同時，該探針也可用于對MPO的生物活性進行評價。

（2）實驗也以急性肝損傷小鼠為模型，證明了基于PC-UCNPs的納米探針可以成功地被應用于對活細胞和炎癥過程中的MPO進行生物成像。

Yi You. etal. Rational Modulation of the Luminescence of Upconversion Nanomaterialswith Phycocyanin for the Sensing and Imaging of Myeloperoxidase during anInflammatory Process. Analytical Chemistry. 2020

DOI:10.1021/acs.analchem.9b05468

http://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.analchem.9b05468

9. Anal. Chem：近紅外光激活的核酸級聯循環擴增用于時空可控的mRNA成像

mRNA的表達水平和亞細胞分布在不同的細胞周期內會發生動態變化。利用時空可控的信號擴增方法能夠控制擴增過程的時間和位置，進而能夠在細胞生命周期的指定時間間隔內對選定的活細胞進行高敏感性的mRNA成像。然而，由于缺乏可以精確觸發和控制信號擴增過程的有效策略，現有的mRNA擴增成像方法都難以控制信號擴增的位置和時間。中國地質大學黃福建教授提出了一種稱為光控核酸級聯循環擴增的策略，它可以通過使用近紅外(NIR)光來精確地控制和觸發整個過程。

本文要點：

（1）這一策略是通過將光控核酸置換反應與EXO III輔助的核酸級聯循環擴增相組合，并進一步結合上轉換納米顆粒 (UCNPs)，從而實現近紅外光激活的信號擴增。

（2）同時，實驗也充分證明了這一近紅外光觸發的信號擴增過程可用于對選定的活癌細胞進行時空可控的信號擴增mRNA成像。

RuilinDuan. et al. Near-Infrared Light Activated Nucleic Acid Cascade RecyclingAmplification for Spatiotemporally Controllable Signal Amplified mRNA Imaging.Analytical Chemistry. 2020

DOI: 10.1021/acs.analchem.9b05494

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.analchem.9b05494