目前新型冠狀病毒正在肆虐，但是還沒有特效藥物能夠有效控制疫情發(fā)展，相關(guān)藥物的發(fā)展更是炙手可熱、萬眾矚目。不妨通過最近發(fā)表的Nature對相關(guān)藥物分子的開發(fā)做個簡要了解。特別的，作者對大量復(fù)雜藥物有關(guān)/天然產(chǎn)物分子進(jìn)行修飾，實(shí)實(shí)在在的展示了該方法的可靠性。
小分子藥物的開發(fā)中需要對藥物分子進(jìn)行修飾，并測試和優(yōu)化得到最有效的結(jié)構(gòu)，通常一種藥物分子的開發(fā)需要持續(xù)10年以上并需要數(shù)10億美元，這是因?yàn)榇蠹s篩選5000種化合物種才能得到一種藥物。如何提高藥物的發(fā)現(xiàn)？其中一種有效的方法是對已經(jīng)證明有效的分子進(jìn)行進(jìn)一步修飾。目前，M. Christina White教授發(fā)展了一種有效的催化體系，能夠?qū)V泛的數(shù)十大類生物活性雜環(huán)小分子和近30種天然產(chǎn)物/藥物分子進(jìn)行有效的甲基修飾。美國默克制藥公司的Emily B. Corcoran, Danielle M. Schultz對最近M. Christina White教授對有機(jī)分子的甲基化反應(yīng)進(jìn)展進(jìn)行評論。第一作者：Feng Kaibo，Raundi E. Quevedo（共同一作）2. 對大量的雜環(huán)生物活性分子/藥物分子/天然產(chǎn)物分子中雜環(huán)α鄰位C-H鍵能夠進(jìn)行甲基化反應(yīng)3. 避免C-H鍵的過度氧化，選擇氧化性低于Fe的Mn金屬，在配體上修飾CF3，并精確控制催化劑的量/氧化劑的量“神奇甲基化”是指通過在分子中的雜原子α位C上組裝-CH3基團(tuán)，通過這種方法能夠明顯提升生物活性分子的活性。目前的相關(guān)甲基化方法有適用的底物范圍少、無法對復(fù)雜生物分子反應(yīng)等缺陷，伊利諾伊大學(xué)M. Christina White教授報(bào)道了一種具備區(qū)域選擇和化學(xué)選擇的甲基化方法，能實(shí)現(xiàn)對藥物分子、天然產(chǎn)物分子的后期官能團(tuán)化，展現(xiàn)了廣泛的反應(yīng)性，并且對大量官能團(tuán)有兼容性，該反應(yīng)中關(guān)鍵是催化劑的設(shè)計(jì)。通過一種并不復(fù)雜的Mn(CF3PDP)催化劑（CF3PDP=1,1'-雙（（（5-（2,6-雙（三氟甲基）苯基）吡啶-2-基）甲基）甲基）-2,2'-聯(lián)吡咯烷），對包含缺電子/富電子的芳烴底物分子能夠有效的進(jìn)行甲基化反應(yīng)，該反應(yīng)通過將C-H鍵首先進(jìn)行羥基化轉(zhuǎn)化為C-OH，并在負(fù)電性甲基Al(CH3)3的親核進(jìn)攻作用中形成C-CH3。對大量的雜環(huán)生物活性分子/藥物分子修飾甲基，提高分子的藥理活性。有鑒于此，伊利諾伊大學(xué)M. Christina White等報(bào)道了Mn金屬類酶（P450）催化體系，能夠?qū)Υ罅繌V泛的數(shù)十大類生物活性雜環(huán)小分子和近30種天然產(chǎn)物/藥物分子進(jìn)行有效的甲基修飾。要點(diǎn)1. 研究出發(fā)點(diǎn)和基礎(chǔ)Mn(CF3PDP)催化劑之前報(bào)道中具有對雜環(huán)鄰位亞甲基的選擇性甲基化反應(yīng)能力，并具有一定的官能團(tuán)兼容性（對鹵代芳烴有兼容性），但是對缺電子/富電子的芳環(huán)底物沒有較好的反應(yīng)性。考慮到這個特點(diǎn)，作者認(rèn)為該催化劑中的配體的位阻效應(yīng)可能導(dǎo)致C-H鍵的羥基化-OH反應(yīng)速率較快（后一步的甲基化反應(yīng)相對而言較慢），在溫和的反應(yīng)條件中（抑制甲基化反應(yīng)速率）這種區(qū)別可能更有優(yōu)勢，能夠提高羥基化反應(yīng)的選擇性。通過優(yōu)化催化劑的量和羥基化試劑H2O2的量，對N原子的α位C-H鍵的反應(yīng)優(yōu)化結(jié)果顯示了82 %的收率。隨后對羥基化產(chǎn)物進(jìn)行甲基化，實(shí)現(xiàn)了84 %的產(chǎn)率。該反應(yīng)在溫和條件中進(jìn)行，得到了更好的選擇性，并且對富電子/電中性芳烴、雜環(huán)芳烴都展現(xiàn)了更好的反應(yīng)性，作者認(rèn)為過度氧化需要一定的能壘，溫和反應(yīng)環(huán)境有效抑制了過度氧化。總之，該過程通過首先通過將羥基化中間產(chǎn)物分離，抑制了副反應(yīng)。要點(diǎn)2. 催化劑的設(shè)計(jì)在2019年的Nature Chem上，作者報(bào)道了這個Mn催化劑，是源自于生物酶催化體系（P450葉綠素催化體系），在該工作中，作者考察了PDP配體的Fe催化劑、Mn催化劑在反應(yīng)中的效果，結(jié)果顯示反應(yīng)中加入15倍量的氯乙酸，10倍的H2O2能夠?qū)喖谆趸癁轸驶＿@個催化劑源于Fe結(jié)構(gòu)的P450酶，具有單電子氧化反應(yīng)能力，將芳烴底物氧化為酚。通過將非血紅素Fe(PDP)(SbF6)2催化劑更換為Mn中心金屬，在配體上修飾CF3基團(tuán)，將Mn-Cl鍵轉(zhuǎn)換為MeCN溶劑配體，實(shí)現(xiàn)了改善催化反應(yīng)活性。Fe中心催化劑無法展現(xiàn)比較好的選擇性，但是幸運(yùn)的是Mn中心催化劑有較好的反應(yīng)選擇性，這種選擇性可能是由于Mn的氧化性稍微弱于Fe導(dǎo)致。圖2. Mn(CF3PDP)催化劑的設(shè)計(jì)演變（Nature Chem. 2019, 11 (3), 213-221）要點(diǎn)3. 反應(yīng)優(yōu)化和底物拓展優(yōu)化后的反應(yīng)條件中，2倍量H2O2作為羥基化試劑，0.5 mol % Mn(CF3PDP)作為催化劑，并加入15 倍AcOH，在-36 ℃中的MeCN中反應(yīng)1 h。隨后降溫至-78 ℃，使用DAST或者BF3·Et2O作為羥基化反應(yīng)引發(fā)劑，3倍量的三甲基鋁作為甲基化試劑，反應(yīng)4 h并升至室溫。圖3. 反應(yīng)的優(yōu)化Scheme反應(yīng)對乳酸、惡唑烷酮、吡咯烷類、哌啶、氮雜環(huán)庚烷、喹啉、異吡喃等數(shù)十大類雜環(huán)生物活性小分子能夠?qū)崿F(xiàn)中等收率。要點(diǎn)4. 藥物分子、天然產(chǎn)物分子、抗生素等大分子修飾通過調(diào)節(jié)反應(yīng)的溶劑、溫度、催化劑含量等參數(shù)，實(shí)現(xiàn)了對克羅卡林（cromakalim）、吲哚洛芬甲酯（indoprofen methyl ester）、芬司匹利（fenspiride）、Pozanicline、雙氮奮興（diclofensine）、西酞普蘭（citalopram）、pyrroloisoquinoline前驅(qū)體、替佐利（tedizolid）、帕羅西汀（paroxetine）、塞來昔布（celecoxib）、脯氨酸的多肽天然產(chǎn)物、醋酸替地唑酯（Tedizolid acetate）、阿比特龍類似物（Abiraterone analogue）等甲基化反應(yīng)。圖5. 藥物、天然產(chǎn)物、鏈狀多肽分子的甲基化反應(yīng)M. Christina White組長期以來對P450酶結(jié)構(gòu)的類酶催化反應(yīng)進(jìn)行探索，并于最近開發(fā)了CF3PCP配體/Mn催化體系。圖6. Chemoselective methylene oxidation in aromatic molecules. Nature Chem. 2019, 11 (3), 213-221. DOI: 10.1038/s41557-018-0175-8圖7. Manganese-catalysed benzylic C(sp3)–H amination for late-stage functionalization，Nat. Chem., 2018, 10，583-591. DOI: 10.1038/s41557-018-0020-0圖8. Oxidative diversification of amino acids and peptides by small-molecule iron catalysis. Nature, 2016, 537, 214-219. DOI: 10.1038/nature18941在藥物分子中引入甲基官能團(tuán)能改善分子對目標(biāo)生物靶體的親和作用能提高1000倍以上，這種作用被稱為“神奇甲基化”作用。這是由于引入甲基后，藥物分子的結(jié)構(gòu)和形態(tài)會發(fā)生變化，可能會更好的結(jié)合在目標(biāo)蛋白的活性位點(diǎn)上。酶催化是大自然種重要和有效作用的關(guān)鍵條件，神奇的是酶催化在室溫附近就能有效的進(jìn)行，并且化學(xué)選擇性和手性選擇性都非常高，其中關(guān)鍵的問題在于催化活性中心的設(shè)計(jì)和活性位點(diǎn)附近的化學(xué)環(huán)境。從自然中學(xué)習(xí)化學(xué)反應(yīng)策略，這種“拿來主義”是有效且快速實(shí)現(xiàn)目標(biāo)的好方法。Kaibo Feng, Raundi E. Quevedo, Jeffrey T. Kohrt, Martins S. Oderinde, Usa Reilly & M. Christina White*Late-stage oxidative C(sp3)–H methylation，Nature 2020, 580, 621-627DOI: 10.1038/s41586-020-2137-8https://www.nature.com/articles/s41586-020-2137-8M. Christina White，在Smith學(xué)院獲得學(xué)士學(xué)位，隨后在約翰?霍普金斯大學(xué)獲得碩士（導(dǎo)師：Christian Anfinsen，主客體化學(xué)）和博士學(xué)位（導(dǎo)師：Gary Posner，維生素D3衍生物合成），隨后在哈佛大學(xué)跟隨Eric N. Jacobsen做博士后工作并獲得助理教授職位，2005年開始在伊利諾伊大學(xué)執(zhí)教，并于2011年晉升教授。值得一提的是，她的丈夫是另外一位知名有機(jī)化學(xué)家Martin D. Bruke。主頁: http://faculty.scs.illinois.edu/white/
Nature News & Views：Mn催化劑在甲基化反應(yīng)中的應(yīng)用通訊作者：Emily B. Corcoran，Danielle M. Schultz美國默克公司的Emily B. Corcoran, Danielle M. Schultz對最近M. Christina White教授對有機(jī)分子的甲基化反應(yīng)進(jìn)展進(jìn)行評論。該反應(yīng)的重要性在于克服了C-H部分氧化的中間物種C-OH發(fā)生過度氧化生成C=O（中間氧化物種比惰性C-H鍵更容易氧化），作者通過精確的控制催化劑的量和H2O2量，從而使反應(yīng)控制在中間氧化狀態(tài)，并以較高的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為甲基。該反應(yīng)的重要意義是這種方法學(xué)在藥物發(fā)展中的高度實(shí)用性。過去一個世紀(jì)中，新藥的發(fā)展主要是小分子的開發(fā)，目前新藥的開發(fā)轉(zhuǎn)向了更加復(fù)雜的分子，比如具有高度特定性的多肽分子。本工作中能夠?qū)Χ嚯姆肿又行揎椉谆肿樱⑶疫@種方法學(xué)能夠?qū)?fù)雜的鏈狀、大環(huán)結(jié)構(gòu)多肽進(jìn)行修飾，這種結(jié)構(gòu)的分子對藥物開發(fā)是個機(jī)會和挑戰(zhàn)。圖9. MnCF3PCP催化反應(yīng)scheme Emily B. Corcoran*, Danielle M. Schultz*. Manganese catalyst enables exploration of the magic methyl effect，Nature 2020, 580, 592-592.DOI：10.1038/d41586-020-01167-1https://www.nature.com/articles/d41586-020-01167-1
