即使存在許多抗生素，抗菌肽等，微生物感染也嚴重危害人類健康。廣泛的微生物殺滅劑的發展導致菌群失衡和耐藥性，從而導致繼發感染和抗生素失效。而維持腸道微生物群落穩態的人類先天免疫系統又是如何做到的？最近，已經發現，由Paneth細胞表達和分泌的抗菌肽人防御素6（HD6）可以識別入侵的微生物，并在遇到入侵的微生物時有效地抑制感染。HD6不會直接殺死微生物，但會自組裝成糾纏的纖維網絡，捕獲微生物病原體并阻止入侵。HD6執行“包圍而不攻擊”的自然超分子策略，這與普通的人類防御素直接攻擊微生物不同。HD6抗菌機制的發現提供了一種仿生模型，作為一種新的抗菌策略。
DOI: 10.1126/science.1218831
從材料科學的角度來看，該肽可以自組裝成具有穩定的β-折疊結構的纖維網絡，并且可以模仿天然的HD6，從而實現了配體-受體相互作用誘導的細菌識別和捕獲的自組裝過程。通過自組裝肽在體外誘捕細菌很容易就地構建纖維網絡。然而，它需要克服巨大的障礙，例如將自組裝肽運輸到細菌入侵區域，實現用于在體內捕獲細菌的自組裝纖維網絡的原位構建。有鑒于此，受人類先天免疫系統和體內蛋白質/肽自組裝的動態過程啟發，國家納米科學中心王磊研究員等人開發了針對微生物感染的特異性療法的新策略，即設計可編程自組裝HD6模擬肽（HD6 mimic peptide, HDMP），用于抑制體內細菌侵襲。相關成果于5月8日發表在Science Advances上。
人造與天然的不同點在于第一步：天然的為細胞原位分泌HD6，而人造的為通過尾靜脈注射納米顆粒HDMP靶向至特定區域。HDMP bis-pyrene-KLVFF-RLYLRIGRR由三個模塊組成。（i）配體肽序列RLYLRIGRR可與革蘭氏陽性細菌的獨特成分脂磷壁酸（LTA）結合，并賦予HDMP識別功能，該功能優于無特定識別功能的HD6。（ii）KLVFF序列是β-折疊纖維結構的肽骨架，模仿了β-折疊結構的HD6網絡。（iii）芳香族雙吡啶（BP）能夠以顆粒形式合成HDMP，為通過靜脈內給藥遞送HDMP提供了潛力。此外，由聚集誘導發射（AIE）的BP產生的熒光可用于監測HDMP在體內的生物分布。從機理上講，HDMP首先自組裝成納米顆粒制劑，然后特異地結合到金黃色葡萄球菌的細胞壁上，并轉變成納米纖維（NFs）以形成纖維網絡，由配體-受體相互作用觸發并通過氫鍵和π-π相互作用穩定。結果，細菌被纖維網絡捕獲，從而抑制了細菌的入侵。這三個組件的組合實現了可編程的自組裝過程，精確地模擬了HD6的過程，并在體內安全有效地抑制了革蘭氏陽性細菌的感染。
首先研究人員通過共聚焦激光掃描顯微鏡（CLSM）觀察研究了HDMP NP對細菌的識別能力，將革蘭氏陰性大腸桿菌和革蘭氏陽性金黃色葡萄球菌分別與HDMP NP和C-HDMPNP在1.5 ml離心管中孵育4小時。結果表明，RLYLRIGRR序列可以識別革蘭氏陽性細菌，而不是革蘭氏陰性細菌。此外，HDMPNP甚至可以從大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的混合物中識別出金黃色葡萄球菌。配體肽和β-折疊結構的KLVFF能夠在金黃色葡萄球菌表面的配體-受體相互作用誘導的自組裝作用下將HDMP從NPs轉化為NFs。
掃描電鏡（SEM）顯示HDMP-NP孵育的金黃色葡萄球菌被纖維網絡覆蓋和捕獲。此外，金黃色葡萄球菌是一種侵襲性革蘭氏陽性細菌，可與宿主細胞結合并侵入宿主細胞，引起皮膚和軟組織感染以及血管內炎癥。通過侵襲實驗表明：HDMPNPs可以捕獲金黃色葡萄球菌并顯著抑制其入侵，而不是直接殺死細菌。
研究人員使用四種動物感染模型進行實驗，研究發現感染率顯著降低。值得注意的是，施用HDMP（5 mg / kg）納米顆?？墒鼓图籽跷髁纸瘘S色葡萄球菌菌血癥的小鼠的存活率提高100％，甚至超過抗生素的黃金標準的萬古霉素（vancomycin）治療組（5 mg/kg，83.3%）。
直接殺死細菌的抗菌策略非常有效，但可能會導致耐藥性，菌群失衡等。HD6用自組裝的納米纖維網絡捕獲細菌以抑制細菌入侵，從而提供了一種新的抗菌療法概念。該研究通過三種成分的組合，可以實現從NPs（通過靜脈內給藥運輸）到NFs（細菌原位捕獲）的可編程自組裝過程，從而抑制了體內金黃色葡萄球菌的感染。此外，該策略提供了一種新的體內過程仿生概念，以防止細菌入侵，而不是革蘭氏陰性細菌或細胞，可能解決目前抗生素的尷尬局面。曾經用于生物醫學應用的仿生材料變得更加復雜，很難簡單地模仿天然材料的成分和結構的特性和功能。因此，對生物過程的精確控制應引起更多關注。FanY, et al. A biomimetic peptide recognizes and traps bacteria in vivo as humandefensin-6. Science Advances. 2020;6(19):eaaz4767.DOI:10.1126/sciadv.aaz4767https://advances.sciencemag.org/content/6/19/eaaz4767
