干細胞是一種具有自我更新能力和多向分化潛能的原始細胞，是機體的起源細胞，在一定條件下，可以分化成多種功能細胞或組織器官，被稱為萬能細胞。干細胞幾乎成為治療各種疾病的理想工具。干細胞治療帕金森氏綜合癥，腦癱，腦外傷；干細胞治療心肌梗死，糖尿病，慢阻肺；干細胞治療白血病，不孕不育等。人類正想象干細胞所能做的一切，并付之行動努力實踐著。
成人心肌是人體內再生能力最差的組織之ー。一旦發(fā)生心肌梗死,由于很難再出現(xiàn)新的健康心肌,不斷跳動的心臟上只會形成沒有收縮功能的癜痕，為漸進性的心力衰竭埋下病根，給患者生活質量造成極大損害。
對心臟病治療的巨大需求讓人們一度寄希望于干細胞。但是，近年來發(fā)生的幾起學術造假事件，特別是被曝光的美國科學家皮艾羅·安維薩（Piero Anversa）心肌干細胞研究造假事件，給干細胞治療心臟病研究蒙上了陰影，也由此引發(fā)了公眾對“干細胞療法治療心臟疾病是否靠譜”的質疑。Jeffery Molkentin教授2019年在nature上發(fā)表一文表明，移植干細胞可以幫助修復受傷的心臟，并且發(fā)揮作用的機制出人意料1。
5月13日nature上發(fā)出一篇中國有兩名男子在南京市鼓樓醫(yī)院率先接受開創(chuàng)性干細胞治療心臟病的文章2。
改變心肌形態(tài)
數(shù)十年來，研究人員一直在嘗試使用成年干細胞治療心臟病，他們希望這些細胞一旦引入心臟，就會分化為心肌細胞。但是，在對人體進行的試驗尚無定論之后，研究人員轉向了誘導多能干（iPS）細胞。通過誘導成年細胞恢復為類胚胎狀態(tài)形成，iPS細胞可以發(fā)育為其他類型，例如心肌細胞。嚙齒動物和猴子實驗表明，將iPS細胞分化成的心肌細胞直接導入心臟確實可以再生肌肉組織和提高器官功能3,4。研究人員希望，在人類中進行的首次試驗也能表現(xiàn)出相同結果。
手術治療
去年5月，中國兩名男性被注射了iPS細胞衍生的心肌細胞，這是iPS細胞治療受損心臟方面的第一個已知臨床應用。南京鼓樓醫(yī)院的王東進醫(yī)生向《nature》詳細介紹了手術過程和患者的狀況。其中一名男子是來自中國揚州的55歲電工韓大勇（Han Dayong），他在接受心臟搭橋的同時接受了治療，并對手術結果非常滿意。手術之前，大勇描述自己經(jīng)常感到疲倦，喘不過氣來。而現(xiàn)在，他可以散步，爬樓梯和整夜睡覺了。但是由于尚未發(fā)表任何手術過程與結果，無法確認這種療效是由于注射iPS衍生細胞所致，還是僅僅由于伴隨iPS的心臟搭橋治療所致，即無法確認iPS細胞治療是否有效。
負責提供用心肌細胞的南京生物技術公司HELP Therapeutics負責人王家賢說，研究小組計劃在今年晚些時候公布這兩名患者的結果，并且他們也已經(jīng)批準將研究范圍擴大到另外20名患者。并不是只有中國正在進行的該項實驗。今年1月，有媒體報道世界第一例是日本心臟外科醫(yī)師Yoshiki Sawa向患者介紹的旨在治療心臟病的iPS衍生心肌細胞，該團隊將細胞片移植到心臟上，來代替直接注射到器官中。
研究者正在進行誘導多能干細胞（如圖）衍生的心肌試驗
確保治療安全性
這項實驗令許多人感到驚訝，他們不知道中國的研究人員已經(jīng)克服了該領域最大的挑戰(zhàn)之一，即能夠生產(chǎn)出足夠多的iPS細胞來源的心肌細胞在患者中使用。Murry說，這需要很長時間和精力才能完成，因此很少有公司或研究小組成功地做到這一點。
王東進醫(yī)生向《nature》描述，他在兩名患者受損的心臟組織周圍注射了約1億個心肌細胞，這些心肌細胞由健康人捐贈的iPS細胞誘導產(chǎn)生。同時，兩名具有嚴重心臟病的患者都接受了冠狀動脈搭橋手術，即將身體其他部位的血管移植到動脈上以改善血液流動，他們在手術后不到一個月就出院了。王醫(yī)生的目標是評估細胞注射的安全性，并且當手術后患者的心臟功能顯著改善時，他受到鼓舞。該手術并沒有引起兩位患者持續(xù)的心律失常，同時也均未出現(xiàn)腫瘤（多能干細胞療法的常見風險）。為了防止免疫系統(tǒng)攻擊心肌細胞，兩名患者都服用了免疫抑制劑藥物，一名患者服用了一個月，另一名患者由于副作用不得不在一周后停藥。
仍存分歧的治療方式與原理
如何將心肌細胞引入心臟，研究人員對于注射和移植細胞片兩種方式仍存在分歧。注射避免了手術，侵入性弱，并且動物實驗表明該方法可使細胞更好地整合到心臟中從而產(chǎn)生新的肌肉5。但是巴黎大學的心臟外科醫(yī)師PhilippeMenasché認為，注射會在多個位置刺穿器官，這可能會損壞組織，而且這種方法也不容易復制，因為細胞是隨機注入的，有時會成簇，這就可能導致心臟的不規(guī)則跳動。也有動物研究表明，與注射時相比，更多的細胞傾向于以薄片或小片形式移植。但是研究還發(fā)現(xiàn)，這種移植的細胞不會與心臟同步跳動5。1月份，大阪大學的心臟外科外科醫(yī)生Yoshiki Sawa將1億個來自健康人的心肌細胞移植到患者心臟的患病組織上。“如果在表面貼上一塊補丁，它就不會與其他肌肉保持同步，” Murry說。Zimmermann認為，如果證明注射和植入片都能起效，那么它們都可被考慮。注射更有可能幫助哪些最近經(jīng)歷過心臟病發(fā)作或者不適合進行手術的患者，而如果患者容易形成慢性疤痕組織，注射的細胞無法存活，則可以換成移植細胞片。Zimmermann補充說：“沒有一種方法能適應所有需求，也絕對不會出現(xiàn)唯一的有用方法”。
研究人員在起效原理上也存在分歧。動物研究表明，引入的干細胞可能不會分化成新的心肌細胞，但會分泌能使現(xiàn)有心臟組織恢復活力的生長因子，這一過程稱為旁分泌效應6。Menasché計劃僅通過引入細胞分泌的蛋白質來對人進行測試。Zimmermann計劃測試細胞外支架所支持的細胞斑塊是否會產(chǎn)生新的肌肉細胞。
展望
世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)顯示，每年有4000萬人左右死亡。其中，因心血管疾病導致的死亡人數(shù)，高于癌癥、呼吸系統(tǒng)疾病。在中國，心血管疾病的死亡率占居民死亡率的40%以上，遠超過其他疾病，而且這一比例還在逐漸上升。目前針對這些疾病的藥物治療，支架治療和手術治療都不能完全滿足需要，而再生治療，干細胞治療等則是對這些疾病有希望的治療方法。但是，大規(guī)模的隨機臨床試驗顯示，干細胞治療心臟疾病的效果不顯著，可能的原因包括：臨床試驗的方法和設計不同，干細胞的來源、劑量、治療途徑、治療窗口不同，以及患者之間的個體差異。此外，缺乏標準的操作規(guī)范，也限制了對干細胞有效性的評估。本次中國科研人員走在世界前列，這次療法是否能為干細胞治療心臟病重振名聲，讓我們拭目以待后續(xù)公布的詳細分析與結果。
參考文獻
1.Vagnozzi RJ, Maillet M, Sargent MA, et al. Nature577, 405‐409 (2020).
2.https://www.nature.com/articles/d41586-020-01285-w
3.Liu, Y.-W. et al. Nature Biotechnol. 36, 597-605 (2018).
4.Shiba, Y. et al. Nature 538, 388–391 (2016).
5.Gerbin, K. A., Yang, X., Murry, C. E. & Coulombe, K. L. PLoS One 10, e0131446 (2015).
6.Zimmermann, W.-H. Curr. Opin. Physiol.14, 70–77 (2020).
