轉眼已到5月中旬，新期頂刊趨勢又跟大家見面了，同樣按照慣例，往期頂刊趨勢在文末處，可自行參閱。這一期給大家帶來的是關于水凝膠領域的研究！
水凝膠因其獨特的性質，無論是在工業領域，還是在生物醫藥領域都有它的身影，而且都有相應的產業化，如平時吃的果凍、醫用敷料、面膜等等；而在目前研究領域涉及的有藥物遞送、骨再生、軟機器人等等，下面我們來看看近期頂刊中的水凝膠的研究有哪些？用最少的時間，掌握最新的生物（納米）材料最新趨勢！
偏合成研究
1. Nature Chemistry：多功能水凝膠材料合成
牛津大學David J. Lunn，Hagan Bayley等通過單個或互穿聚合物制備了對多種外部刺激有反應的水凝膠材料，通過油包水結構的液滴實現了對不同的響應材料形成連續水凝膠材料。作者在該方法中通過將不同凝膠液滴進行人工排列，隨后通過光聚合方法實現生成復雜結構的凝膠。通過加入不同響應作用的液滴，從而生成了規則排列的連續凝膠，組成了正交響應作用的聚合物。華盛頓大學Jonathan C. Barnes等對本工作進行評述，并在Nature Chemistry上刊發了本工作的新聞報道。
本文要點：
（1）在之前的工作中，牛津大學David J. Lunn，Hagan Bayley等實現了具有傳感器應用前景、組織結構的2維、3維液滴網絡，通過將液滴引入到含脂質的油體系中，通過在界面上形成單層油脂薄膜實現了對油包水液滴的穩定作用，在防止了多個油包水液滴的聚合后，單個液滴在界面上相互接觸，并形成穩定的油脂雙層膜，隨后形成了水凝膠網絡結構。當網絡中的液滴具有多種性質，水凝膠展現出各種功能性。在本工作中，Lunn, Bayley等在之前的工作基礎上實現了更進一步，將溶液相的液滴轉變為多功能水凝膠，并且對多種外部刺激展現了很好的響應。
（2）合成方法。將N-異丙基丙烯酰胺（NIPAm）、N，N'-亞甲基雙（丙烯酰胺）（MBA）、α-酮戊二酸形成油脂包裹的液滴，隨后通過365 nm UV光激發兩種前體分別聚合，并實現了將雙層油脂破壞，并生成連續聚合物網絡。在聚合反應后，產物在溶液中形成了單一結構的連續水凝膠材料。通過該方法能夠將其他材料組裝到水凝膠中。比如通過將對熱敏感的Au和Ni納米粒子組裝到交聯水凝膠中，在Au組裝到水凝膠中實現了對熱的響應，在Ni組裝到水凝膠中實現了對磁場的響應。隨后，作者對多種組成的水凝膠進行合成，合成了一種不對稱的水凝膠傳感器材料，在35 ℃~60 ℃中實現了控制形貌。
Florence G. Downs, et al. Multi-responsive hydrogelstructures from patterned droplet networks， Nat. Chem. 2020, 12, 363-371.
DOI：10.1038/s41557-020-0444-1
https://www.nature.com/articles/s41557-020-0444-1
2. Chem.Soc. Rev：仿貽貝水凝膠的設計原則和應用
香港城市大學王鉆開教授對設計仿貽貝水凝膠的原則和相關應用進行了綜述介紹。
本文要點：
（1）由于其具有獨特的多種功能和能夠操縱動態分子尺度的相互作用，仿貽貝的化學也為合理設計和合成新的水凝膠提出了許多新的策略。目前，仿貽貝水凝膠已在很多領域中被廣泛應用，如生物醫學工程，軟電子器件和可穿戴生物傳感器等等。
（2）在這篇綜述中，作者首先討論了天然貽貝和仿貽貝材料具有濕粘附性的基本相互作用機制和將其用于作為水凝膠材料的設計原則；隨后對仿貽貝水凝膠的應用特別是在柔性電子和生物醫學工程領域的相關進展進行了介紹，最后對這一多學科交叉領域的未來和面對的挑戰進行了展望。
Chao Zhang. et al. Mussel-inspired hydrogels:from design principles to promisingapplications. Chemical SocietyReviews. 2020
DOI: 10.1039/c9cs00849g
https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2020/cs/c9cs00849g#!divAbstract
3. Adv. Funct. Mater綜述：仿貽貝水凝膠用于自粘附生物電子學
西南交通大學魯雄教授和美國西北大學丁永會教授對貽貝水凝膠及其在生物電子學領域中的應用進展進行了綜述介紹。
本文要點：
（1）可穿戴和可植入式的生物電子設備正受到人們的廣泛關注，它們在個性化醫學方面也具有廣闊的應用前景。現有的生物電子學設備一般依靠外部輔助與人體形成附著，因此其在實際應用中往往性能不夠穩定。自粘附生物電子設備可以通過與組織產生共形接觸以及提高信號檢測的穩定性和保真度來改善這些問題然而，如何實現對柔軟而潮濕的生物組織進行充分且長期的自粘附也是當前的一大研究挑戰。
（2）仿貽貝的水凝膠的出現為設計自粘附生物電子學設備提供了一個有效的策略。除了自粘附性外，這種水凝膠還可以將多種功能特性集成到一體化的生物電子設備中，這對于醫療保健應用來說也具有重要意義。作者在文章中通過具體的討論，對仿貽貝的自粘附生物電子設備及研究進展進行了介紹，包括貽貝粘附的機制；仿貽貝水凝膠的發展進程和它的自粘附性、電導率、韌性、透明度、自愈性、抗菌性能和耐受極端環境的能力；并對這一領域的發展前景和面臨的挑戰做了重點論述。
Chaoming Xie. et al. Mussel-Inspired Hydrogelsfor Self-Adhesive Bioelectronics. AdvancedFunctional Materials. 2020
DOI: 10.1002/adfm.201909954
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adfm.201909954
4. JACS：另辟蹊徑，光驅動水凝膠膨脹
將分子開關結合到有機結構中，在模擬生物系統復雜功能的刺激響應材料的化學設計領域引起了極大的興趣。在暴露于可見光時會轉變成螺吡喃部分的部花青染料（Merocyanine dyes）已經得到了廣泛的研究，因為它們可以摻入水合共價網絡中，當發生這種轉化并引起體積收縮時，該水合共價網絡會排出水。于此，美國西北大學Samuel I. Stupp等人報道了基于磺酸鹽的水溶性光敏開關，與眾所周知的系統（光照后體積會收縮）相反，該光敏開關在暴露于光子后會觸發水凝膠的體積膨脹，而在黑暗條件下又以高度可逆的方式觀察到收縮。
本文要點：
1）粗粒度的模擬表明，螺吡喃部分在聚合物網絡中化學結構的細微變化可用于調整它們與水的相互作用，進而直接影響所觀察到的光膨脹。
2）利用pH值控制和在較低臨界溶液溫度下不同的聚合物結構，研究人員能夠開發出具有高度可調體積膨脹的水凝膠。此處開發的系統的新型分子功能導致材料在植物中觀察到負趨光性，并能擴大水凝膠作為傳感器、軟機器人和驅動器的潛在應用。
Chuang Li, et al. Light-Driven Expansion ofSpiropyran Hydrogels. Journal of the American Chemical Society 2020.
DOI: 10.1021/jacs.0c02201
https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.0c02201
5. Science Advances：陽離子誘導蛋白質基水凝膠的形狀編程和形變
能夠記憶臨時形狀并響應刺激而變形的智能材料具有革新醫學和機器人技術的潛力。目前，最常見的形狀變形材料是基于聚合物，需要在硬相和軟相之間切換。這些材料通常依賴于兩個或多個網絡骨架，共享相同的三維空間，或對小離子有化學反應。于此，威斯康星大學密爾沃基分校Ionel Popa和Luai R.Khoury等人介紹一種創新的方法來編程蛋白質水凝膠，并在室溫下和水溶液中的誘導形狀變化。
本文要點：
1）研究人員用血漿中最豐富的蛋白質血清白蛋白制成的水凝膠來演示該方法，這種水凝膠是以圓柱形或花朵的形式合成的。然后這些凝膠分別被編程成彈簧或環狀。
2）通過Zn2+或Cu2+陽離子的吸附引起的剛度的明顯變化（高達17倍）來執行編程。研究表明，隨著陽離子擴散到水凝膠材料之外，這些程序化的生物材料然后可以變回其原始形狀。此處展示的方法代表了一種創新的策略，可以對基于蛋白質的水凝膠進行編程，以使其充當致動器。
Khoury LR, et al.Cation-induced shape programming and morphing in protein-based hydrogels.Science Advances. 2020;6(18):eaba6112.
DOI: 10.1126/sciadv.aba6112
https://advances.sciencemag.org/content/6/18/eaba6112
6. AM：折紙設計的水凝膠多變形物作為多態開關的應用
變形材料在軟機器人，智能設備等方面具有廣闊的應用前景。在各種設計策略中，折紙結構被認為是從普通材料的平面設計中獲得復雜3D配置和空前性能的強大工具。于此，浙江大學吳子良等人展示了一些kirigami設計用于復合水凝膠片材的可編程，多穩態3D配置。
本文要點：
1）通過光刻聚合，制造了多孔復合水凝膠片，其中軟和活性水凝膠條在剛性和被動水凝膠框架中進行圖案化。浸入水中時，由于溶脹不匹配，膠條彎曲到平面外。
2）在kirigami結構中，幾通過引入切口破壞了幾何連續性，因此變形自由度顯著增加。通過控制每個條帶的屈曲方向，可以在單個復合水凝膠中獲得多種構型。也可以通過使用分層設計的折紙結構獲得多層配置。電路的多接觸開關是通過利用多層凝膠配置而設計的。
3）此外，通過在kirigami設計中引入手性來實現旋轉模式。用于可編程變形的kirigami結構的多功能設計應適用于其他智能材料，從而有望應用于生物醫學設備和柔性電子產品。
Hao, X. P., et al., Kirigami‐Design‐Enabled Hydrogel Multimorphs withApplication as a Multistate Switch. Adv. Mater. 2020, 2000781.
https://doi.org/10.1002/adma.202000781
生物醫學應用
7. AM：一種可視化、可回收的微膠囊用于糖尿病治療
微囊化β細胞移植為部分糖尿病患者提供了一種潛在的治療方法。一旦移植，β細胞移植物可以幫助恢復血糖控制；然而，在移植失敗的情況下定位和回收細胞可能會給手術帶來挑戰。在此，麻省理工學院Daniel G. Anderson等人開發了一種雙功能納米顆粒負載水凝膠微膠囊，該微膠囊能夠在外加磁場下進行移植物回收。此外，該系統可通過磁共振成像(MRI)促進移植物定位，并將移植物從免疫系統中分離。
本文要點：
1）將含有活性胰島的海藻酸鈉水凝膠膠囊包裹的氧化鐵納米顆粒進行移植，比較含有不同配體功能化的納米顆粒膠囊的體內外回收情況。含有與COOH包裹的納米顆粒共囊化的胰島的膠囊可使糖尿病小鼠血糖恢復正常至少6周，可通過MRI進行可視化，并且可以在磁場中回收。
2）通過磁輔助取回裝置施加磁場90s有助于在手術植入后24小時快速取回高達94%(±3.1%)的移植體。這一策略有助于監測體內細胞膠囊的位置，便于移植生命期結束時移植物的移除，并可能適用于許多微囊化的細胞移植系統。
Derfogail Delcassian, et al. MagneticRetrieval of Encapsulated Beta Cell Transplants from Diabetic Mice UsingDual-Function MRI Visible and Retrievable Microcapsules, Adv. Mater.,2020.
DOI: 10.1002/adma.201904502
https://doi.org/10.1002/adma.201904502
8. Adv. Sci.：受蘋果皮干燥卷曲啟發，基于水凝膠構建仿生微血管！
科學技術的發展常常借鑒自然現象。在此，上海交通大學張余光、Xiaoming Sun、Wenguo Cui，芬蘭赫爾辛基大學Hélder A. Santos等人受蘋果皮干燥后自發卷曲成中空小管的啟發，利用平面材料在上下兩層收縮性和膨脹率不同的驅動下卷曲來制備微尺度空心小管(MHTs)，提出了基于水凝膠的 MHTs，用于仿生微血管，促進微循環，提高隨意皮瓣成活率。該方法具有精度高、可控性好、可操作性強等特點，有望解決組織工程實踐中微血管早期形成的難題。
本文要點：
1）綜合考慮生物相容性、細胞毒性和降解性能，選用光交聯明膠甲基丙烯酰胺(GelMA)或甲基丙烯酸化透明質酸。
2）由于不同形狀的“蘋果皮”形成不同的管狀結構，利用相應形狀的水凝膠，如Y形分支、吻合環和三角形環，制備了各種管道結構的MHTs。微血管支架的直徑(50-500μm)可以通過調節水凝膠的濃度和交聯時間來調節。
3）在此基礎上，采用MHTs與人臍靜脈內皮細胞共培養的方法，體外培養直徑為50~500μm的仿生微血管。體內研究表明，它們在促進微循環和提高隨意皮瓣存活率方面具有優異的性能。綜上所述，該研究提出并驗證了一種基于明膠、透明質酸等水凝膠材料的仿生三維自形成方法，用于構建具有高生物相容性和穩定性的仿生血管和微血管支架。
Liucheng Zhang, et al. ABiomimetic 3D-Self-Forming Approach for Microvascular Scaffolds, Adv. Sci.,2020.
DOI: 10.1002/advs.201903553
https://doi.org/10.1002/advs.201903553
9. AFM：基于褪黑素的仿生支架用于肌肉再生
創傷所致的容積性肌肉丟失（VML）因其發病率高、愈合時間長、持續時間長而直接影響患者的生活質量。組織工程支架已廣泛應用于大面積肌肉損傷患者的肌肉再生。褪黑素(MLT)是松果腺分泌的一種生物活性物質，可通過抑制氧化應激和炎癥來促進肌肉恢復。在此，上海交通大學袁偉恩、岳冰、Xinhua Qu等人利用巰基化透明質酸(HA-SH)、Ⅰ型膠原(COLⅠ)和聚己內酯/褪黑素(PCL/MLT)電紡膜制備了一種生物相容性支架。
本文要點：
1）通過將PCL/MLT電紡膜包封于HA-SH/COL水凝膠中，制備了一種仿生層狀支架。這種新穎、易操作且經濟高效的支架完美地模仿了天然肌肉的細胞外基質(ECM)和結構特征，具有適當的力學性能和剛度，并促進了血管化。
2）它能為C2C12細胞提供黏附位點，并誘導其增殖和分化。MLT被用來清除自由基，保護細胞免受氧化損傷。
3）此外，還建立了VML大鼠模型，評價其對肌肉再生的影響。結果表明，該支架對VML具有一定的實際應用價值。
Yang Xu, et al. Melatonin‐Based and Biomimetic Scaffold as Muscle–ECMImplant for Guiding Myogenic Differentiation of Volumetric Muscle Loss, Adv.Funct. Mater. 2020.
DOI: 10.1002/adfm.202002378
https://doi.org/10.1002/adfm.202002378
10. AFM：基于局部水凝膠遞送系統的光熱免疫治療預防乳腺癌術后復發和轉移
對于接受保乳手術的乳腺癌患者來說，有效的治療以防止局部復發和轉移是非常必要的。在此，四川大學魏霞蔚、錢志勇等人開發了一種基于近紅外(NIR)刺激藥物釋放的溫敏性PLEL水凝膠的局部注射治療平臺，以實現協同光熱免疫治療預防乳腺癌術后復發。
本文要點：
1）自組裝多功能納米粒(RIC NPs)由三種治療成分組成，包括光熱劑吲哚菁綠、TLR-7/8激動劑resiquimod(R848)和TLR-9激動劑CPG ODNs。RIC NPs被物理地結合到溫敏性PLEL水凝膠中。
2）將包裹RIC NPs的PLEL水凝膠(RICNPs@PLEL)局部注射到腫瘤切除腔內進行局部光熱治療，以消融殘留的腫瘤組織并產生腫瘤相關抗原。
3）同時，NIR還觸發熱響應水凝膠PLEL釋放免疫成分CPG ODNs和R848。釋放的免疫成分與腫瘤相關抗原一起，通過誘導有效和持續的抗腫瘤免疫效應，作為原位腫瘤疫苗用于術后免疫治療。
總之，這項工作表明，基于局部水凝膠遞送系統的光熱免疫治療在乳腺癌術后預防復發和轉移方面具有很大的潛力。
Yan Peng Jia, et al.Multifunctional Nanoparticle Loaded Injectable Thermoresponsive Hydrogel as NIRControlled Release Platform for Local Photothermal Immunotherapy to PreventBreast Cancer Postoperative Recurrence and Metastases, Adv. Funct. Mater. 2020.
DOI: 10.1002/adfm.202001059
https://doi.org/10.1002/adfm.202001059
12. AFM：一種物理雙網絡水凝膠粘合劑用于多藥耐藥細菌感染、傷口閉合、傷口愈合
開發具有高愈合效率和光熱抗菌活性的物理雙網絡（DN）可移除水凝膠粘合劑，以應對多藥耐藥細菌感染、傷口閉合和傷口愈合仍然是一個持續的挑戰。在此，西安交通大學郭保林等人設計了一種生理條件下可注射的物理DN自愈性水凝膠粘合劑，以治療多藥耐藥細菌感染和全層皮膚切口/缺損修復。
本文要點：
1）該水凝膠膠粘劑由鄰苯二酚-Fe3+配位交聯聚（癸二酸甘油酯）-co-聚（乙二醇）-g-鄰苯二酚和四氫鍵交聯脲嘧啶酮改性明膠組成。它具有優異的抗氧化性、近紅外/pH響應性和形狀適應性。此外，該水凝膠具有快速自愈、良好的組織粘附性、降解性、光熱抗菌活性以及近紅外輻射和/或酸性溶液洗滌輔助可去除性。
2）體內實驗證明，該水凝膠對皮膚創傷有良好的止血作用，對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）殺傷率高，傷口閉合和皮膚切口愈合效果優于醫用膠和手術縫合。特別是，它們可以通過調節炎癥，加速膠原沉積，促進肉芽組織形成和血管化，顯著促進全層皮膚缺損傷口的愈合。這些按需溶解和抗氧化的物理雙網絡水凝膠粘合劑是治療體內MRSA感染、傷口閉合和傷口愈合的優秀多功能敷料。
Xin Zhao, et al. Physical Double‐Network Hydrogel Adhesives with Rapid Shape Adaptability, Fast Self‐Healing, Antioxidant and NIR/pH Stimulus‐Responsivenessfor Multidrug‐Resistant Bacterial Infection andRemovable Wound Dressing, Adv. Funct. Mater., 2020.
DOI: 10.1002/adfm.201910748
https://doi.org/10.1002/adfm.201910748
13. Biomaterials：用于siRNA介導的低溫光熱療法的聚多巴胺涂層核酸納米凝膠
光熱療法（PTT）通常需要將腫瘤病變的溫度維持在50°C以上，這有可能誘發局部炎癥和腫瘤轉移。為了避免這些副作用，在PTT治療期間在相對較低的溫度（42–45℃）下獲得有效的抗腫瘤功效至關重要。有鑒于此，上海交通大學張川、李躍華等研究人員，設計了一種聚多巴胺（PDA）涂層的核酸納米凝膠，作為siRNA介導的低溫PTT的治療復合物。
本文要點
1）首先，靶向熱休克蛋白70（Hsp70）的siRNA作為交聯劑，通過核酸雜交引導DNA接枝的聚己內酯（DNA-g-PCL）組裝成納米級水凝膠顆粒。
2）此后，將獲得的嵌入siRNA的納米凝膠進一步涂上一層聚多巴胺薄層，這不僅可以保護納米凝膠免于酶促降解，而且可以使納米凝膠在近紅外（NIR）光照射下具有出色的光熱轉化能力。
3）表面聚乙二醇化后，這種三重屏蔽siRNA遞送復合物顯示出在相對溫和的條件下有效消融腫瘤的能力。
Fei Ding, et al. Polydopamine-coated nucleicacid nanogel for siRNA-Mediated low-temperature photothermal therapy.Biomaterials, 2020.
DOI：10.1016/j.biomaterials.2020.119976
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961220302222
14. Science Advances：超分子前藥水凝劑可作為免疫增強劑
免疫檢查點阻斷劑（ICB）在利用免疫系統對抗癌癥方面顯示出巨大的潛力。然而，只有一小部分患者可以直接從抗程序性細胞死亡蛋白1（aPD1）治療中獲益，并且這種治療常常導致與免疫相關的不良反應。在這種情況下，美國約翰霍普金斯大學Honggang Cui和Fengyi Wan等人開發了一種用于局部遞送ICBs的前藥水凝膠劑，以增強宿主的抗腫瘤免疫系統。
本文要點：
1)研究人員發現這種無載體的治療系統可以作為一個儲庫，用于延長喜樹堿和aPD1抗體的腫瘤釋放，從而形成一個促進PD-1阻斷免疫應答的免疫刺激腫瘤微環境。
2）體內實驗結果表明，這種聯合化療免疫療法能誘導機體產生強大而持久的抗腫瘤免疫，誘導腫瘤消退，抑制腫瘤復發和轉移。這項工作為使用小分子前藥作為化療藥和載體喚醒和增強抗腫瘤免疫系統提供了重要的啟示，從而改善了ICBs療法。
Wang F, et al. Supramolecular prodrughydrogelator as an immune booster for checkpoint blocker–basedimmunotherapy. Science Advances. 2020;6(18):eaaz8985.
DOI: 10.1126/sciadv.aaz8985
https://advances.sciencemag.org/content/6/18/eaaz8985
15. Biomaterials：納米纖維-水凝膠復合物對脊髓挫傷后神經組織修復再生的影響
脊髓損傷會導致神經組織的長期丟失，因為損傷部位的內源性神經組織修復和再生是有限的。在此美國約翰·霍普金斯大學Hai-QuanMao、美國西北大學MartinOudega、中山大學全大萍等人設計了一種具有界面結合的可注射納米纖維-水凝膠復合物(NHC)，以提供機械強度和孔隙率，并在成年大鼠脊髓挫傷模型上觀察了其對修復和神經組織再生的影響。
本文要點：
1）在NHC治療28天后，挫傷脊髓節段的寬度是對照組的2倍。與對照組相比，NHC治療組的M2/M1巨噬細胞比率高2倍，血管密度高5倍，未成熟神經元高2.6倍，軸突密度高2.4倍，膠質瘢痕也相似。
2）研究結果表明，NHC為挫傷脊髓提供了機械支持，并在沒有任何外源性因素或細胞的情況下，支持損傷組織中促再生巨噬細胞極化、血管生成、軸突生長和神經再生。這些結果促使NHC和給藥方案進一步優化，以充分發揮NHC用于治療脊髓損傷的獨特特性的潛力。
Xiaowei Li, et al. The effectof a nanofiber-hydrogel composite on neural tissue repair and regeneration inthe contused spinal cord, Biomaterials, 2020.
https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2020.119978
