目前新型冠狀病毒正在肆虐，但是還沒有特效藥物能夠有效控制疫情發展，相關藥物的發展更是炙手可熱、萬眾矚目。不妨通過最近發表的Nature對相關藥物分子的開發做個簡要了解。特別的，作者對大量復雜藥物有關/天然產物分子進行修飾，實實在在的展示了該方法的可靠性。
小分子藥物的開發中需要對藥物分子進行修飾，并測試和優化得到最有效的結構，通常一種藥物分子的開發需要持續10年以上并需要數10億美元，這是因為大約篩選5000種化合物種才能得到一種藥物。如何提高藥物的發現？其中一種有效的方法是對已經證明有效的分子進行進一步修飾。目前，M. Christina White教授發展了一種有效的催化體系，能夠對廣泛的數十大類生物活性雜環小分子和近30種天然產物/藥物分子進行有效的甲基修飾。美國默克制藥公司的Emily B. Corcoran, Danielle M. Schultz對最近M. Christina White教授對有機分子的甲基化反應進展進行評論。第一作者：Feng Kaibo，Raundi E. Quevedo（共同一作）2. 對大量的雜環生物活性分子/藥物分子/天然產物分子中雜環α鄰位C-H鍵能夠進行甲基化反應3. 避免C-H鍵的過度氧化，選擇氧化性低于Fe的Mn金屬，在配體上修飾CF3，并精確控制催化劑的量/氧化劑的量“神奇甲基化”是指通過在分子中的雜原子α位C上組裝-CH3基團，通過這種方法能夠明顯提升生物活性分子的活性。目前的相關甲基化方法有適用的底物范圍少、無法對復雜生物分子反應等缺陷，伊利諾伊大學M. Christina White教授報道了一種具備區域選擇和化學選擇的甲基化方法，能實現對藥物分子、天然產物分子的后期官能團化，展現了廣泛的反應性，并且對大量官能團有兼容性，該反應中關鍵是催化劑的設計。通過一種并不復雜的Mn(CF3PDP)催化劑（CF3PDP=1,1'-雙（（（5-（2,6-雙（三氟甲基）苯基）吡啶-2-基）甲基）甲基）-2,2'-聯吡咯烷），對包含缺電子/富電子的芳烴底物分子能夠有效的進行甲基化反應，該反應通過將C-H鍵首先進行羥基化轉化為C-OH，并在負電性甲基Al(CH3)3的親核進攻作用中形成C-CH3。對大量的雜環生物活性分子/藥物分子修飾甲基，提高分子的藥理活性。有鑒于此，伊利諾伊大學M. Christina White等報道了Mn金屬類酶（P450）催化體系，能夠對大量廣泛的數十大類生物活性雜環小分子和近30種天然產物/藥物分子進行有效的甲基修飾。Mn(CF3PDP)催化劑之前報道中具有對雜環鄰位亞甲基的選擇性甲基化反應能力，并具有一定的官能團兼容性（對鹵代芳烴有兼容性），但是對缺電子/富電子的芳環底物沒有較好的反應性。考慮到這個特點，作者認為該催化劑中的配體的位阻效應可能導致C-H鍵的羥基化-OH反應速率較快（后一步的甲基化反應相對而言較慢），在溫和的反應條件中（抑制甲基化反應速率）這種區別可能更有優勢，能夠提高羥基化反應的選擇性。通過優化催化劑的量和羥基化試劑H2O2的量，對N原子的α位C-H鍵的反應優化結果顯示了82 %的收率。隨后對羥基化產物進行甲基化，實現了84 %的產率。該反應在溫和條件中進行，得到了更好的選擇性，并且對富電子/電中性芳烴、雜環芳烴都展現了更好的反應性，作者認為過度氧化需要一定的能壘，溫和反應環境有效抑制了過度氧化。總之，該過程通過首先通過將羥基化中間產物分離，抑制了副反應。在2019年的Nature Chem上，作者報道了這個Mn催化劑，是源自于生物酶催化體系（P450葉綠素催化體系），在該工作中，作者考察了PDP配體的Fe催化劑、Mn催化劑在反應中的效果，結果顯示反應中加入15倍量的氯乙酸，10倍的H2O2能夠對亞甲基氧化為羰基。這個催化劑源于Fe結構的P450酶，具有單電子氧化反應能力，將芳烴底物氧化為酚。通過將非血紅素Fe(PDP)(SbF6)2催化劑更換為Mn中心金屬，在配體上修飾CF3基團，將Mn-Cl鍵轉換為MeCN溶劑配體，實現了改善催化反應活性。Fe中心催化劑無法展現比較好的選擇性，但是幸運的是Mn中心催化劑有較好的反應選擇性，這種選擇性可能是由于Mn的氧化性稍微弱于Fe導致。圖2. Mn(CF3PDP)催化劑的設計演變（Nature Chem. 2019, 11 (3), 213-221）優化后的反應條件中，2倍量H2O2作為羥基化試劑，0.5 mol % Mn(CF3PDP)作為催化劑，并加入15 倍AcOH，在-36 ℃中的MeCN中反應1 h。隨后降溫至-78 ℃，使用DAST或者BF3·Et2O作為羥基化反應引發劑，3倍量的三甲基鋁作為甲基化試劑，反應4 h并升至室溫。反應對乳酸、惡唑烷酮、吡咯烷類、哌啶、氮雜環庚烷、喹啉、異吡喃等數十大類雜環生物活性小分子能夠實現中等收率。要點4. 藥物分子、天然產物分子、抗生素等大分子修飾通過調節反應的溶劑、溫度、催化劑含量等參數，實現了對克羅卡林（cromakalim）、吲哚洛芬甲酯（indoprofen methyl ester）、芬司匹利（fenspiride）、Pozanicline、雙氮奮興（diclofensine）、西酞普蘭（citalopram）、pyrroloisoquinoline前驅體、替佐利（tedizolid）、帕羅西汀（paroxetine）、塞來昔布（celecoxib）、脯氨酸的多肽天然產物、醋酸替地唑酯（Tedizolid acetate）、阿比特龍類似物（Abiraterone analogue）等甲基化反應。M. Christina White組長期以來對P450酶結構的類酶催化反應進行探索，并于最近開發了CF3PCP配體/Mn催化體系。圖6. Chemoselective methylene oxidation in aromatic molecules. Nature Chem. 2019, 11 (3), 213-221. DOI: 10.1038/s41557-018-0175-8圖7. Manganese-catalysed benzylic C(sp3)–H amination for late-stage functionalization，Nat. Chem., 2018, 10，583-591. DOI: 10.1038/s41557-018-0020-0圖8. Oxidative diversification of amino acids and peptides by small-molecule iron catalysis. Nature, 2016, 537, 214-219. DOI: 10.1038/nature18941在藥物分子中引入甲基官能團能改善分子對目標生物靶體的親和作用能提高1000倍以上，這種作用被稱為“神奇甲基化”作用。這是由于引入甲基后，藥物分子的結構和形態會發生變化，可能會更好的結合在目標蛋白的活性位點上。酶催化是大自然種重要和有效作用的關鍵條件，神奇的是酶催化在室溫附近就能有效的進行，并且化學選擇性和手性選擇性都非常高，其中關鍵的問題在于催化活性中心的設計和活性位點附近的化學環境。從自然中學習化學反應策略，這種“拿來主義”是有效且快速實現目標的好方法。Kaibo Feng, Raundi E. Quevedo, Jeffrey T. Kohrt, Martins S. Oderinde, Usa Reilly & M. Christina White*Late-stage oxidative C(sp3)–H methylation，Nature 2020, 580, 621-627DOI: 10.1038/s41586-020-2137-8https://www.nature.com/articles/s41586-020-2137-8M. Christina White，在Smith學院獲得學士學位，隨后在約翰?霍普金斯大學獲得碩士（導師：Christian Anfinsen，主客體化學）和博士學位（導師：Gary Posner，維生素D3衍生物合成），隨后在哈佛大學跟隨Eric N. Jacobsen做博士后工作并獲得助理教授職位，2005年開始在伊利諾伊大學執教，并于2011年晉升教授。值得一提的是，她的丈夫是另外一位知名有機化學家Martin D. Bruke。主頁: http://faculty.scs.illinois.edu/white/
Nature News & Views：Mn催化劑在甲基化反應中的應用通訊作者：Emily B. Corcoran，Danielle M. Schultz美國默克公司的Emily B. Corcoran, Danielle M. Schultz對最近M. Christina White教授對有機分子的甲基化反應進展進行評論。該反應的重要性在于克服了C-H部分氧化的中間物種C-OH發生過度氧化生成C=O（中間氧化物種比惰性C-H鍵更容易氧化），作者通過精確的控制催化劑的量和H2O2量，從而使反應控制在中間氧化狀態，并以較高的產率轉化為甲基。該反應的重要意義是這種方法學在藥物發展中的高度實用性。過去一個世紀中，新藥的發展主要是小分子的開發，目前新藥的開發轉向了更加復雜的分子，比如具有高度特定性的多肽分子。本工作中能夠對多肽分子中修飾甲基分子，并且這種方法學能夠對復雜的鏈狀、大環結構多肽進行修飾，這種結構的分子對藥物開發是個機會和挑戰。Emily B. Corcoran*, Danielle M. Schultz*. Manganese catalyst enables exploration of the magic methyl effect，Nature 2020, 580, 592-592.DOI：10.1038/d41586-020-01167-1https://www.nature.com/articles/d41586-020-01167-1
