片岡一則 (Kazunori Kataoka)，博士，日本東京大學教授、美國國家工程院外籍院士（NAE）、美國國家發明家科學院院士（NAI Fellow）、國際控制釋放協會（Controlled ReleaseSociety, CRS）前主席、日本高分子學會前主席；ACS Nano、Biomaterials、Biomacromolecules等雜志副主編。
Kataoka教授的研究主要集中于聚氨基酸生物可降解高分子材料在基因遞送、藥物靶向傳輸、以及分子影像方面的應用基礎及臨床轉化研究。是國際納米生物醫學領域的先驅，目前已有5個納米藥物在美國、日本等國進行臨床實驗，其中2個進入三期臨床實驗階段。
Kataoka教授的近期部分研究成果具體如下：
1. ACS Nano：雙重敏感的納米膠增強活性抗體系統遞送到大腦
阿爾茨海默氏病（AD）抗體療法在臨床上的成功令人失望，主要原因之一是由于存在血腦屏障（BBB），游離抗體進入大腦的能力極為有限。設計能夠有效穿越血腦屏障并在生物活性損失最小的情況下將抗體適當釋放到腦實質中的納米載體仍然是一個具有挑戰性的問題。在這里介紹了一種聚合納米膠束（PM）系統，該系統能夠以治療有效水平將抗Aβ的生物活性抗原結合片段抗體（Fabs）特異性地遞送到大腦中以抑制Aβ聚集，而周圍組織的抗體吸收卻最少。
本文要點：
（1）該系統由雙pH /氧化還原響應聚合物納米膠束（PM）組成，該膠束由陽離子二硫鍵交聯的聚（乙二醇）（PEG）-聚（l-賴氨酸）嵌段共聚物與能夠在酸性條件下恢復其電荷（和生物活性）的電荷轉換陰離子Fab復合。因此，PM在血液循環中具有增強的穩定性，但會在內體和腦實質的酸性和還原性環境中逐步分解，分別由于離子相互作用的喪失和二硫鍵的斷裂，導致釋放大量生物活性抗體。
（2）通過用葡萄糖分子對PM表面進行功能化來實現大腦靶向，從而使其與回收的葡萄糖轉運蛋白（Glut）-1蛋白相互作用。因此，與游離的3D6-Fab相比，PM體系將大腦中3D6-Fab的積累增加了41倍。此外，給藥后的阿爾茨海默氏病小鼠中，有效抑制了Aβ1–42的聚集。因此，該納米載體系統代表了一種有前途的方法，可以有效地將功能性抗體試劑遞送至大腦并治療神經系統疾病。
JinbingXie, et al. Dual-Sensitive Nanomicelles Enhancing Systemic Delivery ofTherapeutically Active Antibodies Specifically Into the Brain. ACS Nano. 2020May 20.
Doi:10.1021/acsnano.9b09991.
https://doi.org/10.1021/acsnano.9b09991
2. Angew Chem Int Ed：自增強催化納米反應器與可觸發的交聯膜網絡相集成，用于焦亡引發免疫原性細胞死亡
合成聚合物囊泡刺激了生產具有精確和特定功能的生物智能納米裝置（例如納米反應器）的新策略。通過通用平臺在不影響結構完整性，靈活性和功能性之間進行權衡的情況下，對具有可調節滲透性的囊泡納米器件進行工程設計仍然具有挑戰性。在這里提出了一種通過將刺激響應性接頭整合到交聯膜網絡中來構建基于聚離子復合物囊泡的響應性納米反應器的通用策略。
本文要點：
（1）構建了葡萄糖氧化酶（GOD）負載的活性氧（ROS）響應性聚離子復合物囊泡（PICsomes），聚（[2-[[1-[（2-氨基乙基）硫代] -1-甲基乙基]硫代]乙基]-α，β-天冬酰胺）（PATK）作為聚陽離子鏈段和PEG-b-poly（α， β-天冬氨酸）（PEG-b-PAsp）作為聚陰離子鏈段。暴露于H2O2后，ROS響應性連接鍵的逐步裂解，膜交聯密度降低，膜疏水性至親水性轉變和囊泡腫脹，膜通透性增加，催化葡萄糖氧化的效率提高。
（2）囊泡結構可以在轉化過程中保持完整性而不會破裂，這可以保護GOD免受惡劣環境影響，維持長期活性以達到殺細胞功能。此外，通過細胞焦亡作用誘導了細胞死亡的免疫刺激形式，引發強大的抗腫瘤免疫反應。
Junjie Li,et al. Self-Boosting Catalytic Nanoreactor Integrated With TriggerableCrosslinking Membrane Networks for Initiation of Immunogenic Cell Death byPyroptosis. Angew Chem Int Ed Engl. 2020 May 7.
Doi:10.1002/anie.202004180.
https://doi.org/10.1002/anie.202004180
3. Angew Chem Int Ed Engl：葡萄糖包被的聚合物納米載體跨血腦屏障用于反義寡核苷酸的系統腦遞送
當前的用于治療中樞神經系統（CNS）疾病的反義寡核苷酸（ASO）療法是通過侵入性給藥進行的，從而給患者帶來了沉重負擔。為了減輕這種負擔，在此報告了通過使用血糖控制作為外部觸發因素系統性將ASO遞送至大腦，穿越血腦屏障。葡萄糖包被的聚合物納米載體可以與腦毛細血管內皮細胞上表達的葡萄糖轉運蛋白-1（（GLUT1））結合，被設計用于穩定包封ASO，其粒徑約為45 nm，具有足夠的葡萄糖配體密度。
本文要點：
（1）由3-巰基丙基脒和2-硫代丙二胺修飾的聚（乙二醇）-b-聚（l-賴氨酸）嵌段共聚物（PEG-PLL（MPA / IM）自組裝的聚離子復合膠束（PIC / M）通過靜電結合作用將ASO捕獲在核心中，并被緊密相關的PEG鏈的外殼包圍，以確保血液循環的壽命。此外，通過將具有巰基的PEG-PLL中聚（l-賴氨酸）鏈段的側鏈部分衍生化，將二硫鍵交聯引入PIC / M核中。這樣， PIC / M由于在核心中形成二硫鍵交聯而在非還原性血液室中變得更加堅固，但它在大腦的還原性條件下會通過二硫鍵的裂解，釋放出貨物ASO。2-硫代丙二胺基團也被引入聚（1-賴氨酸）鏈段，以通過疏水/偶極相互作用進一步穩定膠束結構。值得一提的是，通過更改PEG段遠端有和沒有葡萄糖部分的嵌段共聚物的混合比例，可以輕松實現PIC / M表面上葡萄糖配體的密度調節。
（2）將葡萄糖溶液腹膜內注入禁食過夜的小鼠中，以觸發GLUT1移位和循環回收。然后，將Glu-PIC / Ms靜脈內注射到小鼠體內，以從血流到腦實質進行GLUT1介導的胞吞作用。經過優化的納米載體在靜脈內給藥后1小時有效地積聚在腦組織中，并且在各個腦區中均顯示出對目標非編碼RNA的顯著抑制作用，包括大腦皮層和海馬。這些結果表明，葡萄糖修飾的聚合物納米載體能夠對腦進行無創ASO給藥，以治療CNS疾病。
HyunSu Min, et al. Systemic Brain Delivery of Antisense Oligonucleotides Across theBlood-Brain Barrier With a Glucose-Coated Polymeric Nanocarrier. Angew Chem IntEd Engl. 2020 Jan 29.
DOI:10.1002/anie.201914751.
https://doi.org/10.1002/anie.201914751
4. JACS：囊泡性聚離子復合物（siRNAsomes）用于RNAi和生物大分子的共遞送
聚合物囊泡由于其具有可調節膜的獨特中空結構而最近引起了相當大的關注。然而，將生物活性大分子（BMs）特別是強親水性或帶電荷的有效且穩定地包埋在囊泡膜中仍然是主要的挑戰。解決上述問題的一種先進方法是利用BM作為自組裝成分而不是簡單包含物來制造聚合物囊泡。
本文要點：
（1）本研究首次使用帶電且剛性的BM（即siRNA）作為自組裝組件來制造囊泡結構，合成了聚（乙二醇）-嵌段-聚[N-（5-氨基戊基]-α，β-天冬酰胺]（PEG-b-P（Asp-AP）），選擇P（Asp-AP）作為陽離子片段，先前的研究表明聚天冬酰胺中相對較長的烷基側鏈可用于 PICsome的形成。通過結構分析，從大小，表面電荷，形態和離聚物組成等方面驗證了基于siRNA的PICsome（siRNAsome）的形成，最終證明了siRNAsomes可能將siRNA遞送至細胞。
（2）siRNAsome通過簡單的渦旋混合將葡聚糖穩定地封裝在模腔中，作為模型生物大分子。共聚焦激光掃描顯微鏡觀察顯示，兩種藥物都被內化到細胞中。結果證明了siRNAsomes作為與其他生物大分子一起共遞送的通用平臺的潛力。
BeobSoo Kim, et al. Self-Assembly of siRNA/PEG- b-Catiomer at Integer Molar RatioInto 100 nm-Sized Vesicular Polyion Complexes (siRNAsomes) for RNAi andCodelivery of Cargo Macromolecules. J Am Chem Soc. 2019 Feb27;141(8):3699-3709.
Doi:10.1021/jacs.8b13641.
https://doi.org/10.1021/jacs.8b13641
5. ACS Nano：具有腫瘤特異性可激活級聯反應的治療性聚合物納米反應器
在精確的癌癥治療中，治療性納米反應器可從惰性前藥或內在分子在目標部位就地產生治療性化合物。然而，設計具有腫瘤可激活級聯反應的納米反應器以進行有效的協同癌癥治療仍然是一個巨大的挑戰。在本文中證明了具有腫瘤酸性響應的膜通透性的多聚體納米反應器可以激活級聯反應，以進行有組織的聯合癌癥治療。
本文要點：
（1）基于?OH和腫瘤pH敏感的嵌段共聚物前藥，合理地設計了超小型氧化鐵納米顆粒（USIONs）和葡萄糖氧化酶（GOD）負載的治療性聚合物納米反應器（Fe / G @ R-NRs ）。腫瘤酸性微環境可通過超敏感的pH響應膜通透性和小分子轉運特異性地引發級聯反應，包括（i）在GOD催化下葡萄糖氧化并伴隨產生H 2 O 2和葡萄糖酸，（ii）加速鐵離子在酸性條件下釋放，（iii）H 2 O 2和鐵離子之間的Fenton反應導致?OH的生成，以及（iv）通過硫代縮酮連接鍵的裂解而?OH觸發的喜樹堿（CPT）釋放。
（2）在此過程中，通過原位消耗和產生的化合物實現了包括饑餓療法，化學動力學療法和化學療法在內的精心設計的協同癌癥療法，實現高效腫瘤抑制。抗腫瘤評估表明，在小鼠腫瘤模型中，靜脈內施用的納米反應器可以有效抑制A549人肺腫瘤和侵襲性H22小鼠肝癌。
WendongKe, et al. Therapeutic Polymersome Nanoreactors With Tumor-Specific ActivableCascade Reactions for Cooperative Cancer Therapy. ACS Nano. 2019 Feb26;13(2):2357-2369.
Doi:10.1021/acsnano.8b09082.
https://doi.org/10.1021/acsnano.8b09082
6. ACS Nano：地塞米松通過使腫瘤微環境正常化，提高了包載順鉑的納米載體在轉移性乳腺癌中的遞送和功效
地塞米松是一種具有抗炎特性的糖皮質激素，可用于治療包括癌癥在內的多種疾病。在這里考察了地塞米松在轉移性乳腺癌（BC）中的腫瘤微環境（TME）正常化作用。
本文要點：
（1）地塞米松可正常化血管和細胞外基質，從而降低組織間液壓力，組織剛度和固體壓力。反過來，代表納米載體（NCs）的13和32 nm葡聚糖的滲透性也增加了。腫瘤中流體和大分子轉運的力學模型預測，地塞米松可通過增加組織間水力傳導率而不會顯著減小血管壁的有效孔徑來增加NC滲透。
（2）此外，地塞米松還可以增加約30 nm含順鉑（CDDP / m）的聚合物膠束對原發性BC小鼠模型和自發性BC肺轉移的腫瘤蓄積和功效，而這些模型也具有具有異常機械特性的TME。這些結果表明，在NC給藥之前用地塞米松進行預處理可以提高針對原發性腫瘤和轉移的療效。
John DMartin, et al. Dexamethasone Increases Cisplatin-Loaded Nanocarrier Deliveryand Efficacy in Metastatic Breast Cancer by Normalizing the TumorMicroenvironment. ACS Nano. 2019 Jun 25;13(6):6396-6408.
Doi:10.1021/acsnano.8b07865.
https://doi.org/10.1021/acsnano.8b07865
