DenaliTherapeutics Inc.（納斯達克：DNLI）是一家生物制藥公司，該公司開發了一系列用于治療神經退行性疾病的跨血腦屏障（BBB）的候選產品，在5月27日，該公司的研究團隊在Science Translational Medicine上發表了兩篇論文。這些論文描述了該公司的運輸工具（Transport Vehicle，TV）技術，說明了它能夠成功地將治療蛋白輸送到大腦中，其水平足以產生強大的效果，并證明了Hunter綜合征疾病模型中生物標記物的正常化。該公司還提供了產品候選DNL310的更新，DNL310是其最先進的支持TV平臺的分子。
BBB對于維持大腦的微環境并保護其免受血液中循環的有害物質和病原體的侵害至關重要。從歷史上看，BBB通過阻止大多數藥物以治療相關濃度到達大腦，對中樞神經系統（“CNS”）疾病的藥物開發提出了重大挑戰。多個研究小組已經觀察到，循環生物制劑的中樞神經系統暴露量只有相應血清濃度的0.1％至0.4％。盡管人類遺傳學與嚙齒動物疾病模型相結合已經提高了我們為許多候選藥物選擇有希望的生物學靶標的能力，但是在過去十年中，大腦暴露不足仍然可能是導致許多針對中樞神經系統疾病的抗體和其他大分子藥物失敗的原因。
技術突破
Denali的TV平臺是一項專有技術，設計用于在靜脈注射后有效地將抗體、酶、蛋白質和寡核苷酸等大型治療分子傳遞到BBB。TV技術基于工程化的Fc片段，該片段與BBB上表達的特定轉運受體（轉鐵蛋白受體）結合并被遞送至大腦。在動物模型中，用TV技術改造的抗體和酶的大腦暴露量比沒有使用該技術的類似抗體和酶的大腦暴露量高20倍。改善的暴露量和在大腦中的廣泛分布可以實現更高的治療相關濃度的候選藥物，從而提高治療效果。TV技術是由Denali利用與F-star的合作關系設計和制造的。
關于論文：
第一篇：
Denali的第一篇論文是Kariolis等人在STM上發表的，標題為“使用新型Fc片段血腦屏障轉運載體在小鼠和猴子中腦部輸送治療性蛋白，Brain deliveryof therapeutic proteins using a novel Fc fragment blood-brain barrier transportvehicle in mice and monkeys”，描述了TV平臺的開發和工程設計，并演示了它如何在臨床前模型中增加腦暴露和某些抗體的分布，包括非人類的靈長類動物。
以前基于受體介導的胞吞作用(RMT)的傳遞策略是依賴于抗體可變域結合來參與腦內皮細胞受體。此處開發的BBB運輸載體（TV）是一種轉鐵蛋白受體（TfR）結合Fc多肽，廣泛適用于蛋白質向大腦的遞送。將BBB受體結合到Fc域中，而不是依賴于抗體可變域結合，可使TV保留IgG的天然生物物理特性和理想的藥代動力學。這同時允許與Fab高度模塊化組合，產生抗體轉運載體，或與其他蛋白質，產生蛋白質轉運載體。與之前的工作相比，目前的研究表明，經過修飾以識別BBB受體的Fc結構域可以使CNS傳遞大分子。
TVs是利用定向進化來結合人轉鐵蛋白受體（hTfR）的頂端結構域，而不需要氨基酸插入、缺失或非自然的附屬物。TV-TfR復合物的晶體結構顯示TV結合位點遠離轉鐵蛋白和FcRn結合位點。如圖所示。TV可以融合到Fab臂上以進行二價（ATV：BACE1）或雙特異性（ATV：BACE1/ Tau）靶向，也可以融合到其他蛋白質（如溶酶體酶（ETV））上，以促進大分子通過BBB轉運。
圖|TV平臺的模塊化與工程化
第二篇：
第二篇論文是Ullman等人以標題為“使用血腦屏障運輸工具在小鼠中進行腦傳遞和溶酶體酶的活性，Braindelivery and activity of a lysosomal enzyme using a blood-brain barriertransport vehicle in mice” ，利用第一篇開發了一種BBB轉運載體（TV），即人免疫球蛋白G1（IgG1）的Fc結構域被設計成與TfR結合的模塊化平臺，描述了TV平臺在整個BBB中傳遞溶酶體酶iduronate2-硫酸酯酶（“IDS”）的適用性，在整個大腦中的暴露和分布改善了20倍以上。在體內模型中，使用TV技術對IDS的給藥可完全糾正與下游疾病相關的病理，包括溶酶體脂質積聚、基因表達紊亂、神經炎癥和神經軸突損傷。
圖| ETV：IDS的工程化和體外表征
這些論文中的數據突出了TV平臺的治療潛力，并為TV支持的治療方法提供了臨床前概念證明，可用于治療廣泛的神經退行性疾病，溶酶體貯積病和其他大腦疾病，例如腦部中樞神經系統疾病癌癥。
DNL310（ETV：IDS）是IDS酶的重組形式，利用酶運輸工具（“ETV”）技術經過工程設計可穿越BBB。該公司預計不久將在1/2期研究中開始用DNL310對首位Hunter綜合征患者進行給藥，預計在2020年末給出中期數據。該研究有望為人類TV平臺提供概念驗證。
圖|DNL310治療機理（圖自Denali官網）
該公司預計很快將在一個1/2階段的研究中開始對第一個亨特綜合征患者進行DNL310的給藥，預計到2020年底將給出中期數據。這項研究有望為人類的TV平臺提供概念證明。
參考來源：
1. Kariolis MS, et al. Brain delivery of therapeutic proteinsusing an Fc fragment blood-brain barrier transport vehicle in mice and monkeys.Science Translational Medicine. 2020;12(545):eaay1359.
https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aay1359
2. Ullman JC, et al. Brain delivery andactivity of a lysosomal enzyme using a blood-brain barrier transport vehicle inmice. Science Translational Medicine. 2020;12(545):eaay1163.
https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aay1163
3.Denali官網：https://www.denalitherapeutics.com/
