光感受器變性，包括與年齡有關的黃斑變性和色素性視網膜炎，是工業化國家人們失明的主要原因。失明的許多情況是由眼睛中感光細胞逐漸喪失引起的。在大多數情況下，光感受器變性是不完全的，導致在同一視網膜內彼此相鄰存在光敏感和光不敏感光區。對于患有這種漸行性失明的患者，潛在的治療方法通常是矛盾的，因為想要通過使視網膜再次對光敏感，同時最小化對任何健康感光體的干擾來恢復視力，目前兩者尚不可兼得。
科學家暢想如果可以在人眼可見光譜（390至700 nm）之外的波長處檢測近紅外（NIR）光（> 900 nm），這不失是一種兩全方法，即在不干擾剩余視覺的情況下補充或恢復受影響視網膜區域的光敏感。
而當前，還沒有技術可以在盲視網膜中誘導NIR敏感性。
圖自 pixabay
然而，近紅外檢測的功能天然就存在于一些少數物種當中，如蟒蛇和蝮蛇。它們可以利用在特定器官中表達的溫度敏感瞬時受體電位（transient receptor potential, TRP）陽離子通道探測紅外光（1至30μm）。熱圖像和視覺圖像疊加在蛇的大腦中，可能使蛇對環境的反應比僅使用一個圖像更精確。TRP通道有可能針對視網膜細胞類型，使其對紅外輻射敏感。但是，通過直接NIR照明將熱量傳遞到異位表達的TRP通道效率很低，所需的高強度也會損壞視網膜。
成果簡介：
有鑒于此，為了開發用于視網膜細胞類型的更有效的NIR光檢測器（而人眼很大程度是無法檢測到的），瑞士巴塞爾眼分子與臨床研究所Botond Roska和Daniel Hillier等人設計了一個由基因成分和納米材料成分組成的雙重系統使視網膜對紅外光敏感，即使用工程化的納米粒子傳感器和基因療法，在具有遺傳性退行性失明的老鼠和死后的人類視網膜中誘發紅外光敏感性。這種方法可以通過在視網膜部分變性患者中誘導光敏性的同時防止飽和或過度活化來避免功能性感光細胞受損。
示意圖
系統的具體設計：
為了使視網膜感光器具有近紅外敏感性，研究人員設計了一種三組分系統。
1）第一個成分包含工程DNA（由溫度敏感的TRP通道（大鼠TRP家族V成員1（TRPV1）通道）組成），可確保編碼熱敏通道的基因僅在感光細胞中表達。
2）第二個成分是金納米棒，可以有效吸收近紅外光。
3）第三種成分是確保在感光器中表達的熱敏通道與局部捕獲近紅外光并局部釋放熱量的金納米棒之間牢固結合的抗體。
該系統利用表面等離子體共振進行傳熱：金納米棒在其共振波長處捕獲近紅外光（915 nm）并產生熱量，利用這些熱量打開納米棒附近的TRP通道。
圖|用于紅外檢測的納米棒和熱敏蛋白（左邊看作用的具體過程）
近紅外光引導小鼠行為
為了測試這種策略是否可以恢復視覺功能，研究人員在退行性失明小鼠模型的視錐光感受器中表達TRP通道。研究發現，在視網膜和視覺皮層中測得的神經活動與紅外光刺激相關。此外，他們表明，經過治療的盲鼠可以利用其紅外光敏感性來學習簡單的視覺引導行為。
研究人員在培養的、對光不敏感的死后人類視網膜中測試了其納米棒-TRP通道方法，證明該方法將紅外光敏感性引入該組織，這是評估其與人類患者相關性的關鍵步驟。
圖|近紅外光引導小鼠行為
納米技術工具的優勢
本文整體思想是利用紅外光激活的光遺傳學，說到近紅外光體內激活，相信大家第一想到的應該是上轉換納米粒子（將紅外線“上轉換”為可見光），在2019年，中國科學技術大學薛天教授研究組與麻省大學醫學院韓綱教授等人在Cell發表了利用上轉換納米粒子首次實現動物裸眼紅外光感知和紅外圖像視覺能力。
圖自Cell
官網解說視頻：
（非常值得一看的視頻！前面為基本解釋,1分34秒講述科學家如何做小鼠實驗（即怎么知道小鼠能看到紅外紅光？）
另外，在2018年，日本RIKEN腦科學研究所Thomas J. McHugh、Shuo Chen和新加坡國立大學劉小鋼團隊合作報道了一種基于上轉換納米顆粒的深度腦刺激光遺傳學。研究人員利用鑭系摻雜的上轉換納米顆粒作為光學轉換器，將透過組織的近紅外光轉化為可見光，組織外的近紅外不易被散射，而組織內的可見光則可以有效控制離子通道的開關。
圖自Science
盡管退化的感光細胞可能無法使用上轉換納米顆粒，但使用該技術處理的小鼠利用其紅外靈敏度執行復雜的視覺任務，包括形狀識別。這種詳細的行為評估至關重要，因為尚不清楚已經發展的大腦在多大程度上可以解釋新的感覺方式來指導行為-盡管研究支持成年哺乳動物大腦在整合新的感覺輸入方面具有一定的可塑性。
這些例子都證明了納米技術工具相對于其他方法的優勢。這些工具比傳統的光遺傳學工具對光更敏感，接近在正常日光下工作所需的靈敏度。因為納米粒子利用不同波長的光，所以正常視覺和紅外視覺可能并行運行。
總結與展望
本文使用的納米棒-TRP通道方法，在它到達診所之前還要面對更多的挑戰。到目前為止，金納米棒在人類身上似乎是安全的，這是很有希望的。同樣，眼部基因治療似乎是低風險和有效的。然而，任何眼科基因治療的主要挑戰是提高基因導入的效率和完整性以及提供長期有效性。更具體地說，由于納米棒和TRP通道目前不能選擇性地靶向退化的光感受器，誘導紅外靈敏度和健康光感受器的固有光靈敏度之間的相互作用需要進一步研究。
此外，人類看到的許多物體不一定是紅外發射或紅外反射的；因此，可能需要護目鏡將可見光轉換為紅外光。盡管如此，該系統在基礎研究方面有著特殊的前景。能夠重新引入對死后人類視網膜的光敏感度的工具為研究人類視網膜功能提供了比以前更詳細的可能性。這一基本知識對于任何視覺恢復方法都很重要，因為它將揭示需要恢復哪些功能。
也許在不久的將來，盲人可以通過紅外看世界，亦或是紅外與可見光交互切換！
參考文獻：
1.D. Nelidova et al., Restoring light sensitivity using tunable near-infrared sensors. Science 368, 1108
https://doi.org/10.1126/science.aaz5887
2.Katrin Franke, Anna Vlasits. Unblinding with infrared nanosensors. Science 2020
https://doi.org/10.1126/science.abc2294
3.Y. Ma et al., Mammalian Near-Infrared Image Vision through Injectable andSelf-Powered Retinal Nanoantennae. Cell 177, 243 (2019)
https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.01.038
4.Shuo Chen, et al. Near-infrared deep brain stimulation via upconversion nanoparticle–mediated optogenetics. Science 2018, 359, 679-684.
https://science.sciencemag.org/content/359/6376/679
