盡管骨組織具有天然再生能力，足以修復小的損傷部位，如裂縫和某些類型的骨折，但超過臨界尺寸閾值（通常大于2cm，取決于解剖部位）的骨缺損將無法單獨愈合，則需要臨床干預。使用生物惰性金屬裝置或自體骨和同種異體骨進行骨固定是目前針對大骨缺損的金標準治療，并且每年進行數以百萬計的此類手術。然而，金屬骨固定裝置通常需要隨后的外科手術切除，同種異體骨的使用與從供體材料傳播疾病的風險有關，并且自體骨的使用導致與供體部位愈合相關的額外發病率。骨組織工程領域已經見證了朝著促進缺陷部位骨再生過程而又不產生這些風險的材料的實質性發展。
最早的嘗試使用實驗室制造的材料修復丟失或受損的骨頭的報道可追溯到19世紀初，當時外科醫生開始研究使用磷酸鈣作為骨移植物。此后，用于治療骨缺損的植入物已從旨在通過僅用生物惰性物質填充缺損體積來替代丟失的骨頭的植入物發展為使用生物活性（生物活性）材料再生功能性骨組織的策略。在隨后的幾年中引入了不同的材料類型，最終在1990年代出現了骨組織工程學作為一個獨立的研究領域。如今，材料合成和加工技術的進步，以及對骨骼生物學和結構的加深理解，為設計用于骨組織工程的越來越復雜的材料提供了新的機遇。圖1說明了骨組織工程生物材料設計取得進展的主要里程碑的時間表。
值得注意的是，離我們最近的（2010-2020年）骨組織工程的里程碑事件為3D打印在骨組織工程的拓展應用。
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骨的層次結構及其在胚胎發育和骨折愈合過程中的自然形成過程為骨組織工程的新方法提供了啟示。與任何生物組織一樣，骨骼由被細胞外基質（ECM）包圍的特征性細胞類型組成，其中生物活性分子整合在ECM中或由細胞產生。骨組織是一種天然的納米復合材料，具有有機蛋白質（主要是I型膠原）、無機礦物（主要是磷酸鈣）和多種細胞類型。骨ECM類似于骨組織工程支架，由交聯的膠原蛋白框架組成原纖維，它們會自組裝成纖維，從而形成纖維片或束。由磷酸鈣晶體組成的碳酸羥基磷灰石（也稱為骨礦物質）位于膠原纖維的內部和之間。這種結構成分的組合及其層次結構賦予了骨的力學性能。
在更大的范圍內，單個骨骼也表現出不同的密度：外部區域由致密的皮質骨或致密骨組成，而內部區域由松質骨或海綿骨組成，后者包括稱為小梁的多孔骨針狀網絡。骨組織工程材料的設計者通常旨在重構骨的蛋白質、礦物質和細胞成分的物理結構和或功能，促進和支持新骨組織的生長并恢復其功能。此外，從植物到海洋動物，非人類生物體內組織的結構和組成特征也啟發了具有改進功能的骨組織工程材料的設計。
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盡管在骨組織工程策略中包含生物成分（例如細胞和生長因子）具有潛在的價值，但在臨床實踐中，包含生物成分的生物材料系統受制于高成本和復雜的監管要求。研究工作、臨床轉化和商業化策略極大地受益于排除生物成分的純材料方法，取而代之的是旨在招募人體自身的細胞來促進骨骼再生。
美國工程院、醫學院兩院院士、萊斯大學Antonios G. Mikos教授等人在本文綜述了骨組織工程的材料設計策略。描述了在骨組織工程中使用生物材料（特別是聚合物、生物陶瓷、金屬和復合材料）的目標和要求，重點介紹了它們在人類治療和疾病建模中的應用。還討論了材料設計過程中的關鍵考慮和決策，并概述了最有前景的制造技術，即3D打印和電場輔助技術。最后，作者強調在開發理想的骨組織再生材料方面未得到滿足的需求和挑戰。
一、骨組織工程學的目標
骨組織工程的研究領域旨在設計出比自體骨和同種異體骨更好的材料。總體目標是制備材料，將其引入骨缺損，然后由受者自身的細胞重塑。
1. 臨床考慮
用于骨組織工程的材料設計過程首先要考慮目標骨組織的潛在狀況，該狀況受缺陷相關因素和患者相關因素的影響。需要干預的臨界大小的骨缺損通常分為整形外科或顱面外科。整形外科缺陷發生在四肢的長骨或脊椎骨中，通常會受到扭轉和壓縮載荷。相比之下，顱面骨缺損一般不承重，除了涉及上下顎和顳下頜關節的骨缺損。骨科和顱面骨缺損可由損傷、疾病、感染、先天性疾病、藥物治療或手術切除腫瘤的不良影響引起。
用于老年人的骨組織工程學策略還需要考慮自然衰老對骨骼微結構的影響以及與年齡相關的再生潛力的下降。相反，用于兒科患者的骨組織工程材料需要動態結構特性或有利于其重塑的特性，以適應患者骨骼的持續生長。值得注意的是，性別相關的差異也存在于骨骼的區域微觀結構和整體大小。鑒于這些細微差別，根據不同患者的需要對骨組織工程材料進行微調，鼓勵材料科學家和多個專業的臨床醫生之間的合作。
骨組織工程系統也可用于開發與腫瘤、藥物治療的藥物副作用或骨中發生的其他疾病相關的研究模型。骨原發性腫瘤（如骨肉瘤和尤因肉瘤）和其他部位腫瘤轉移（如乳腺癌或前列腺癌）的影響，可以使用組織工程系統在具有代表性的3D骨結構中建模，以研究從病理生理學到耐藥性的機制。與傳統的2D癌癥模型相比，這些3D模型能更緊密地反映真實腫瘤細胞的行為。
2. 設計與材料考慮
先植入還是先培養再植入，這些因素決定了生物材料所需的性能和結構，進而決定了材料類型和生物材料制備策略的選擇。除了形態、物理化學和機械特性外，材料還需要進行廣泛的體外評估和體內動物試驗，從而進一步優化系統，最終進入臨床試驗并將產品投放市場。表1概述了骨組織工程材料設計的途徑，并列出了與該過程每個階段相關的主要考慮因素。
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任何骨組織工程生物材料的基本要求是生物相容性。物質與身體的有利相互作用可以通過促進所需蛋白質吸附的表面特性來促進。然后，細胞可以通過其膜上的受體與這些吸附的蛋白質結合。另外，考慮臨床轉化時，所選材料還必須與至少一種滅菌或消毒技術兼容，例如高壓滅菌，環氧乙烷氣體滅菌或紫外線滅菌。
生物活性物質既可以促進原位骨形成（即在骨骼的自然部位），也可以促進異位骨形成（即在原本不會存在骨組織的部位）。相比之下，骨傳導材料是具有組成和結構的材料，能夠使礦化的組織沉積在其表面上，從而直接粘結到骨上。
除了生物活性之外，用于骨組織工程的材料還需要特定的機械和降解特性，以促進骨組織的再生。此外，骨組織工程材料的機械性能應優選匹配（而不是大大超過）天然骨的機械性能，以避免傳統的金屬骨固定系統通常觀察到的應力屏蔽現象。還有，理想地，支架的降解速率與礦化的組織沉積的速率同步，從而由降解的支架提供的機械支持的逐漸降低可以由新的組織提供的機械支持的逐漸提高來補償。
二、骨組織工程材料
多種材料類型和組合已被證明是有希望用于骨組織工程應用的候選材料。通常，用于骨組織工程的材料的選擇取決于多種因素，包括預期的制造和實施方法。盡管如此，鑒于天然骨組織的有機和無機組成，用于骨組織工程應用的最常見生物材料是聚合物，生物陶瓷和復合材料。表2概述了不同的材料類型以及材料選擇的注意事項。
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三、制備工藝
根據預期的應用和策略，材料可以制成微粒或納米粒子、纖維、涂層、薄膜和三維結構。基于乳液的技術（如水包油包水乳液）是最常見的顆粒形成方法，而涂料和薄膜通常使用浸涂、物理氣相沉積、化學氣相沉積和逐層沉積來制備。盡管常規技術（如溶劑澆鑄和顆粒浸出、泡沫復制、氣體發泡和熱誘導相分離）仍廣泛用于制造用于骨組織工程的3D構造，但這些技術具有眾所周知的局限性，例如可伸縮性差，本文將不做進一步討論。相反，以下各節提供了3D打印和電場輔助技術的概述，這些技術可提供出色的可擴展性和對支架微結構的改進控制，因此越來越成為骨組織工程材料設計的首選制造方法（如下圖所示）。
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四、臨床和監管考慮
用于骨組織工程的材料設計取決于對缺陷部位，最終用戶的需求以及材料旨在解決的功能缺陷的清晰理解。在材料設計過程的開始，必須確定每種特定臨床應用的要求。除了骨骼缺陷的位置和大小以外，患者的年齡和健康狀況也會影響骨骼再生的成功，因此應在材料設計過程的早期就予以考慮。另外，還涉及在骨質疏松和腫瘤等疾病案例中添加的抗炎劑、抗微生物劑或抗腫瘤劑，可以提供治療益處并促進系統與天然組織的卓越整合。但值得注意是，不應將刺激生長的生物分子（例如生長因子）引入以前的腫瘤部位。
用于骨組織工程的材料開發的最終目標是將設計的材料系統轉換為患者護理。重要的是，這種過渡需要在體外和體內模型中進行測試，并需要政府監管機構的批準，這要求所設計的材料與這些機構的評估標準兼容。材料設計者需要了解不同材料成分和特性的包含如何影響監管機構評估的可行性和復雜性。與這些監管問題交織在一起的是解決商業化潛力的必要性，因為獲得設計許可的企業的財務和人力資源通常對于實現監管批準所需的數據收集的廣度和數量是必不可少的。相反，展示至少初步的監管利益可以極大地提高材料設計對潛在投資者的吸引力，這是大規模生產設計產品的必要前提。在設計過程的早期階段考慮所有這些因素可以大大提高成功獲得監管批準和設計材料商業化的可能性。
五、結論：
盡管在用于骨組織工程應用的生物材料的開發方面取得了長足的進步，但一些未滿足的需求和挑戰繼續為進一步的科學進步和基于生物材料的方法的臨床轉化帶來障礙。障礙之一是我們對大多數生物材料的作用機理及其產生的細胞反應的了解有限。解決這一需求需要系統的研究。此外還有，需要滿足多個相互矛盾的要求，這通常要求使用新穎的材料。但處理條件多，變得復雜。但結合多種材料的能力對于克服界面組織工程學的障礙尤其重要。
人體組織通常是粘彈性的，因此，盡管主要在非承重條件下，具有可調應力松弛行為的水凝膠為指導骨組織再生過程提供了新的可能性。水凝膠的機械弱點限制了它們在骨骼再生中的應用。但是，可以通過摻入納米材料（例如石墨烯）以形成納米復合材料來改善其機械性能。創新的化學修飾還可以通過構建互穿聚合物網絡來增強水凝膠的機械性能。組織再生還是一個動態過程，涉及細胞及其周圍基質之間的雙向相互作用。故可設計響應這些動態過程的材料。
此外，骨組織的形成在多個長度尺度上發生，并且所得到的骨組織的大部分功能和特性都歸功于其層次結構。通常不能使用單一制造方法來實現對不同長度尺度的生物材料特征的高度控制。因此，骨組織工程系統的設計師被迫采用結合多種合成和制造技術的創新策略，以便在分子，納米級，微米級和宏觀尺度上指示生物材料的結構和特性。
骨組織工程學策略在臨床和商業上取得成功的一個關鍵挑戰是它們的可擴展性，無論是所用材料的合成還是對大型結構的潛在制造需求。生物材料的臨床處理以及將其引入患者的選擇方法也需要特別考慮。預制構件通常需要開放式外科手術植入，而可注射生物材料可以以微創方式應用（臨床上越來越受歡迎）。然而，確保將可注射生物材料引入缺陷部位后保持其完整性是具有挑戰性的，并且可注射系統通常缺乏預制構件中存在的機械性能和構建特征。
最后，個體患者之間的差異要求轉向可以實現精確醫學的模塊化生物材料系統，而不是骨組織工程學中傳統上尋求生物材料設計的“一刀切”的所有策略。
參考文獻：
Koons, G.L., Diba, M. & Mikos, A.G.Materials design for bone-tissue engineering. Nat Rev Mater (2020).
https://doi.org/10.1038/s41578-020-0204-2
作者簡介
??Antonios G. Mikos是美國萊斯大學（Rice University）生物工程與化學、生物分子工程Louis Calder教授，及該校生物醫學工程J.W. Cox實驗室和組織工程“卓越中心”主任。他于1983年獲得希臘塞薩洛尼基亞里士多德大學（Aristotle Universityof Thessaloniki）工程學士學位，并于1988年獲得普杜大學（Purdue University）化學工程博士學位。Mikos教授于2012年當選美國國家工程院及美國國家醫學院兩院院士。
??Mikos教授的主要研究領域包括組織工程支架、控制藥物輸送載體，和基因治療非病毒載體的新型生物材料的合成、制備和評估。他的研究成果引領了新型整形外科、牙科、心血管、神經和眼科生物材料的發展。他發表過580多篇文章，擁有發明專利29項。他編輯了15本書，撰寫了教科書《生物材料：生物學與材料科學的交叉》，該書2008年由皮爾森出版社出版。他的論文被引用了68,000余次，h值高達137。Mikos教授是期刊Tissue Engineering Part A, TissueEngineering Part B: Reviews, and Tissue Engineering Part C: Methods的創始編輯及主編。
