天然細胞作為藥物載體具有生物相容性好、免疫原性小、循環(huán)時間長、結(jié)合特異性強等優(yōu)于合成遞送載體的優(yōu)點，近年來受到人們的廣泛關(guān)注。然而，這兩種類型的遞送載體有一個共同點：它們通常依靠被動的擴散來達到預期的目的地，這消耗的能量很少，但效率低下。因此，如果能將血小板等天然細胞轉(zhuǎn)化為像微型機器人一樣的活動載體，它們就能更有效地將藥物運送到靶點，最終提高治療效果，減少不必要的副作用。
從被動運動到主動運動的轉(zhuǎn)變并非微不足道：它需要能量，但可以在生物醫(yī)學應用中提供巨大的好處。例如，由內(nèi)部或外部驅(qū)動的人工或生物混合型納米/微型機器人已經(jīng)證明可以通過復雜的生物環(huán)境進行主動導航，從而實現(xiàn)更精確的手術(shù)、藥物/細胞輸送、傳感、成像、解毒和組織再生。這種機器人的主動運動還可以增強組織的保留和滲透，這在諸如癌癥等疾病的藥物輸送領(lǐng)域中至關(guān)重要。然而，這些納米/微型機器人對于生物醫(yī)學的實際應用而言可能并不完美。它們不具有完全的生物相容性和可生物降解性，需要復雜的驅(qū)動設備，依靠使用有毒的推進燃料和或馬達的壽命比較短。
成果簡介：
有鑒于此，美國加州大學圣地亞哥分校Joseph Wang、張良方教授聯(lián)合北京科技大學張學記院士等人通過用尿素酶對血小板表面進行不對稱功能化開發(fā)了一種獨特的細胞機器人系統(tǒng)。當暴露于天然燃料（尿素）時，酶通過將底物燃料轉(zhuǎn)化為不對稱的驅(qū)動力來推動血小板機器人，從而起到微馬達的作用。這種移動細胞被稱為Janus血小板微馬達（JPL馬達）。相關(guān)成果發(fā)表在Science Robotics雜志上。哈佛大學醫(yī)學院施進軍教授受邀發(fā)表評述。
圖 | Janus血小板自動遞送藥物
如何制備Janus結(jié)構(gòu)？
首先是將血小板（帶負電荷）附著在聚賴氨酸（PLL，帶正電荷）修飾的12孔板上，那么附著的底面部分就被擋住了；下面就對血小板上部未暴露的部分通過生物素-鏈霉親和素結(jié)合復合物來進行酶修飾。
圖|制備與表征
Janus結(jié)構(gòu)的優(yōu)勢
在JPL馬達中，酶在血小板表面的不對稱固定至關(guān)重要。與完全覆蓋有酶的非Janus血小板相比，Janus結(jié)構(gòu)可實現(xiàn)更強的方向性推進和更主動的運動。該運動還取決于底物濃度，在較高的尿素濃度下運動更快，并且受其他生物介質(zhì)（例如血液）適當?shù)挠绊憽?/span>
推動方程式
圖|血小板馬達的運動行為
與靶細胞特異性粘附
研究人員還證實，脲酶修飾過程對血小板表面及其蛋白譜無害。因此，血小板細胞的固有生物學功能得以保留，JPL馬達像天然血小板那樣與靶細胞（例如腫瘤細胞和細菌）的結(jié)合證明了這一點。因此，這種JPL馬達設計的最終結(jié)果是在存在尿素的情況下大大加速了血小板對其靶細胞的特異性粘附。還值得注意的是，這種主動推進超出了某些天然細胞的歸巢能力，該歸巢能力可能會從那里釋放的信號分子吸引到受傷或患病的部位。作為概念證明，裝有模型抗癌藥或抗生素藥物的JPL馬達對癌細胞和細菌顯示出改善的且依賴尿素的功效。
圖|裝載化學藥物的JPL馬達與癌細胞的結(jié)合和抗癌活性增強
圖|負載抗生素的JPL馬達與細菌的結(jié)合和抗菌活性增強
總結(jié)與展望
鑒于尿液中尿素濃度高，這種JPL馬達的一種直接體內(nèi)應用可能是通過膀胱內(nèi)給藥治療膀胱癌或感染。但是，Janus修飾細胞表面酶的策略決不限于血小板和脲酶。它可以輕松擴展到其他類型的天然細胞（例如免疫細胞，干細胞和紅細胞）或工程細胞（例如CAR T細胞），并擴展到其他酶（例如過氧化氫酶和乙酰膽堿酯酶），甚至多種酶的組合。
除了用作藥物載體之外，還可以對天然細胞進行遺傳工程改造，以表達功能性分子（例如抗體，細胞因子和治療性肽）或智能遺傳回路。而且，可以將細胞表面改造成表達新的靶向部分，該新的靶向部分具有高的特異性和對感興趣的生物威脅的強親和力。所有這些發(fā)展將導致無數(shù)酶驅(qū)動的細胞馬達自動傳遞到所需部位，并且與每對細胞和酶相關(guān)的獨特功能可能使藥物以外的多種生物醫(yī)學應用成為可能。
想要了解這種開創(chuàng)性的細胞機器人技術(shù)的全部影響，仍然需要付出巨大的努力。以下為需要考慮的：
1）并非所有的酶反應都能產(chǎn)生足夠的推動力來克服隨機的布朗運動，因此，必須仔細選擇生物酶或酶工程以獲得更高的轉(zhuǎn)化率和穩(wěn)定性。
2）復雜的體液動力學對酶驅(qū)動的主動運動的影響也需要了解。
3）在對他們的細胞機器人進行體內(nèi)驗證的基礎(chǔ)上，可以同時考慮擴大這種酶驅(qū)動微馬達的生產(chǎn)規(guī)模。
該研究已經(jīng)打開了將細胞轉(zhuǎn)化為完全生物相容、能夠主動運動的微型機器人的大門，有望提高細胞治療或藥物輸送的效果。
參考文獻：
1. Tang S, et al. Enzyme-powered Janusplatelet cell robots for active and targeted drug delivery. Science Robotics.2020;5(43):eaba6137.
2. Shi J. Transforming platelets into microrobots. ScienceRobotics. 2020;5(43):eabc6582.
