DNA正在成為一種高度可編程的構建模塊，用于設計具有特定功能的分子納米器件，包括傳感器、馬達和電路。這種DNA納米器件一旦與生物學接口，就可以完成多種任務，如生物傳感和成像、分子信息計算、可控的貨物運輸和釋放。特別是，最近的研究表明DNA納米器件可以作為智能藥物傳遞系統。這類設備的一個關鍵特點是，它們可以根據特定的生物信號執行細胞亞型定向傳遞。如趙宇亮院士等人在2018年發表在Nature Biotechnology上的關于DNA納米機器人作為癌癥治療劑的研究。
Nat Biotechnol 36,258–264 (2018)
盡管取得了一些進展，這些納米器件所識別的細胞表面受體并不是疾病細胞所獨有的，而在正常細胞中也有低水平的表達。因此，這種基于核酸適體的納米器件還可以與正常細胞上的同一靶點結合，從而產生on-target off-tumor效應。由于缺乏設計方法，基于適體的高時空選擇性納米器件的工程設計仍然是一個挑戰。事實證明，光是在空間和時間上精確調節化學和生物活動的誘人工具。例如，光遺傳學已對神經生物學和細胞生物學產生了變革性的影響。
成果簡介：
有鑒于此，國家納米科學中心李樂樂研究員、趙宇亮院士等人提出了一種利用近紅外光控DNA納米器件的設計概念方法，該方法可提高生物識別和腫瘤治療的時空選擇性。即采用正交上轉換納米技術，利用深部組織可穿透的近紅外（NIR）光實現對DNA納米器件的預期調節，從而實現高效的PDT，提高腫瘤特異性。此外，納米器件與免疫檢查點阻斷療法的結合通過促進細胞毒性T細胞的腫瘤浸潤，在荷瘤小鼠中引起協同效應和遠端效應。
整體思路：
研究人員選擇一種適體，該適體可識別在各種癌細胞表面上過表達的核仁素（NCL），以證明該設計。如圖1A所示，納米器件（PT-UN）是通過在正交UCNPs表面上控制可紫外光激活的適體模塊（L-Apt）和PSs組成的。
L-Apt是通過將適體與包含商業上可光裂解的2-硝基芐基接頭（PC接頭）的互補鏈（L-HD）雜交而設計的。在這種雙重狀態下，適體對NCL的識別能力受到抑制。UCNP充當光調節器，分別將兩種不同波長（808和980 nm）的NIR光分別轉換為正交UV和綠色上轉換發光（UCL）。在808 nm輻照下獲得的UV UCL可使PC鍵發生光解作用，并在所需的時間和位置釋放適體，而在980 nm輻照下獲得的綠色UCL則可以激發PS產生細胞毒性ROS。靜脈注射后，PT-UN可以在808 nm NIR光介導的局部觸發下特異性結合腫瘤細胞表面的NCL，然后在980 nm NIR光照射下產生ROS誘導腫瘤細胞凋亡。
示意圖
上轉換納米顆粒的設計
如何實現對兩個不同的近紅外光（808和980 nm）響應而發射正交UCL？研究人員設計了核-多殼的納米上轉換結構為：NaGdF4:Yb,Er@NaYF4@NaYF4:Yb,Tm@NaYbF4:Nd@NaYF4。
總共有5層，及各自的作用：
核部分將Er3+/Yb3+共摻雜在其中，以在980nm激發下產生綠色發射。
第一殼層為無任何摻雜劑的NaYF4，可防止能量在兩個發光區域之間遷移。
第二和第三殼層的Tm3+/Yb3+和Yb3+/Nd3+共摻雜，實現808 nm激發時的紫外線發射。
此外，在最外層生長NaYF4殼層，以最大程度地減少表面淬滅效果
最后，還在UCNPs上涂上中孔二氧化硅殼，以在外表面修飾L-Apt，并在介孔中加載玫瑰紅（RB）光敏劑。
圖|物化表征
體內外試驗表明，正交調節賦予納米器件時空控制的生物識別能力，增強了腫瘤特異性，并具有強大的抗腫瘤作用。此外，該納米器件還產生了免疫原性腫瘤微環境，顯著提高了免疫檢查點阻斷治療的效果。
圖|腫瘤靶向效果
圖|光動力腫瘤治療效果
圖|免疫治療效果
小結：
本研究設計允許將近紅外光敏劑賦予基于UCNP的納米光敏劑的生物認知能力，從而能夠以高時空精度遠程控制腫瘤靶向，因此能夠在正確的時間和地點觸發ROS的生成。本研究強調了UCNPs與DNA納米技術集成在精密PDT中的潛力。
