抑郁癥是常見的精神疾病，臨床特征表現為情緒低落、悲觀厭世，重度抑郁癥患者甚至有自殺傾向。近年來抑郁癥的發病率逐漸上升，目前全球約有3.5億人受抑郁癥的困擾，我國抑郁癥的終生患病率約為4.7%。對于重度抑郁癥的治療，目前臨床上主要采用口服藥物療法。但主流抗抑郁藥物有效率低、副作用高；從患者開始服藥到顯效，平均需要3-4周的時間。2019年，美國食品和藥物管理局(FDA)批準了強生公司旗下楊森制藥開發的Spravato (esketamine) CIII鼻腔噴霧劑，聯合口服抗抑郁藥，用于難治性抑郁癥的快速起效治療。這是近30年來獲批的首個新機制的抗抑郁藥物，提示我們，快速起效的抗抑郁藥物和鼻腔給藥劑型，是抗抑郁藥物及制劑研發的未來之路。由于esketamine的副作用和成癮性，其鼻腔噴霧劑的臨床應用范圍仍受到嚴格限制，這就需要藥學工作者繼續開發副作用更小，劑型更優的經鼻給藥抗抑郁制劑。
天津中醫藥大學崔元璐研究員課題組多年來致力于中藥來源的抗抑郁藥物及基于天然高分子輔料的納米藥物研發，選取具有抗抑郁活性的中藥有效成分淫羊藿苷(icariin)和小檗堿(berberine)，根據其化學性質設計了不同的天然高分子納米藥物載體作為藥物儲庫。將藥物儲庫與泊洛沙姆(Poloxamer)構建成溫敏自組裝水凝膠釋藥系統，經鼻給藥，用于抑郁癥的治療。
第一作者：許棟
通訊作者：崔元璐、王強松
通訊單位：天津中醫藥大學、中國醫學科學院生物醫學工程研究所
1. 通過納米凝膠-熱響應水凝膠復合系統鼻內遞送icariin以提高其抗抑郁活性
對于黃酮類化合物icariin，設計了海藻酸鈣納米凝膠作為藥物儲庫控釋icariin，以Poloxamer作為基質，制備了一種可以經鼻腔給予藥物的溫敏自組裝水凝膠，在體溫狀態下能夠黏附于鼻腔緩釋藥物，經嗅區直接入腦，不受血腦屏障限制，迅速發揮抗抑郁療效，并增強了icariin的抗抑郁活性。以許棟為第一作者，王強松副研究員和崔元璐研究員為共同通訊作者的文章Intranasal delivery of icariin via a nanogel-thermoresponsive hydrogel compound system to improve its antidepressant-like activity發表在 International Journal of Pharmaceutics雜志上，影響因子4.845。
本文亮點：
1）icariin水溶性差，負載于海藻酸鈣納米凝膠之后，不僅增加其水溶性，而且藥物近似零級釋放，有利于icariin以平穩速率向腦內遞送。
2）通過經鼻給藥，藥物可以避免血腦屏障的影響經嗅區直接入腦發揮抗抑郁藥效，具有快速起效的優勢。
3）經鼻給藥的溫敏自組裝水凝膠在體溫下能夠黏附于鼻粘膜持續釋放藥物，可以降低給藥劑量，減少給藥次數，提高患者的順應性。更好地發揮icariin的抗抑郁活性，體現出了溫敏自組裝水凝膠制劑經鼻給藥的優越性。
圖1. 溫敏自組裝水凝膠的藥效學研究. a. 慢性溫和不可預知性刺激模型. b.經鼻給藥過程. c. 藥物體內釋放過程。
第一作者：王強松、李克峰
通訊作者：崔元璐
通訊單位：天津中醫藥大學
2. 經原位熱反應水凝膠經鼻給藥的berberine具有更好的抗抑郁效果
對生物堿類化合物小檗堿(berberine)，針對其水溶性較差，口服生物利用度低的缺點，以FDA批準用于制藥和食品中應用的羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)進行包合以提高berberine的水溶性；同時以Poloxamer作為基質，HP-β-CD和Poloxamer共構建溫敏自組裝水凝膠。將該體系采用經鼻給藥的方式，將藥物直接送達腦部，顯著提高了大鼠腦內海馬區的藥物濃度，且用很小的給藥劑量即可顯著提高berberine的抗抑郁效果。通過代謝組學分析發現相對于傳統的口服給藥，小檗堿經鼻給藥的獨特機制是通過調節線粒體功能紊亂以及磷脂和鞘磷脂代謝異常來發揮抗抑郁作用。相對于傳統口服藥物，經鼻給予小檗堿溫敏凝膠可減小給藥劑量和給藥次數，對抑郁癥的治療是一個安全和有效的策略。以中國醫學科學院生物醫學工程研究所王強松副研究員為第一作者，天津中醫藥大學崔元璐研究員為通訊作者的文章Intranasal delivery of berberine via in situ thermoresponsive hydrogels with non-invasive therapy exhibits better antidepressant-like effects發表在 Biomaterials Science雜志上，影響因子6.183。
圖2. 抑郁癥模型大鼠經鼻給予berberine HP-β-CD/Poloxamer溫敏凝膠劑治療。
參考文獻
1. Xu D, Lu Y R, Kou N, et al. Intranasal delivery of icariin via a nanogel-thermoresponsive hydrogel compound system to improve its antidepressant-like activity[J]. International Journal of Pharmaceutics, 2020: 119550.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378517320305342
2. Wang Q S, Li K, Gao L N, et al. Intranasal delivery of berberine via in situ thermoresponsive hydrogels with non-invasive therapy exhibits better antidepressant-like effects[J]. Biomaterials science, 2020, 8(10): 2853-2865.
https://pubs.rsc.org/lv/content/articlelanding/2020/bm/c9bm02006c/unauth#!divAbstract
作者介紹
王強松，醫學博士，中國醫學科學院生物醫學工程研究所副研究員，天津市優秀博士學位論文獲得者，天津市131創新人才培養工程計劃，中國藥學會高級會員，中國生物醫學工程學會會員，獲得天津市科學技術進步獎二等獎（排名第2）。主持國家自然科學基金項目、國家自然科學基金重點項目子課題、中國博士后科學基金面上項目、中央高校科研業務專項等7項，授權發明專利3項，以第一作者和通訊作者在Theranostics、Int J Pharmaceut、J Biomed Mater Res A等雜志發表SCI收錄論文20余篇。研究方向為分子藥理學和分子藥劑學。
