2020年7月已悄然來臨，預示著今年一半的時間過去了。這期頂刊趨勢給大家帶來的是近期關于口服遞送相關的研究。
我們知道，口服給藥又是最方便的給藥途徑，因為與注射相比，它可以提高患者的依從性，對于某些慢性疾病，可以更早地采用治療方法。而且，口服給藥的肽需要在胃腸道的動態pH環境中保持穩定，并且對胃和胰肽酶具有抵抗力。良好的載體設計具有非常廣闊的應用價值！
下面是具體內容，用最少的時間掌握最新的研究趨勢！
1. Nature Nanotechnology：兩性離子膠束在不打開緊密連接的情況下有效地傳遞口服胰島素
口服蛋白質藥物被認為是改變患者生活的解決方案，需要定期針注射。然而，口服蛋白制劑的臨床翻譯一直受到藥物通過腸粘膜和上皮細胞層的無效滲透的阻礙，導致低吸收和生物利用度，并由于緊密連接開口的安全問題。有鑒于此，美國韋恩州立大學的曹智強等研究人員，報道了一種兩性離子膠束平臺，其特點是具有模仿病毒的兩性離子表面、甜菜堿側鏈和極低的臨界膠束濃度，使藥物穿透粘液和高效的轉運蛋白介導的上皮吸收，而不需要緊密的連接開口。
本文要點
1）利用該膠束平臺將兩性離子膠束胰島素凍干粉包封在腸溶膠囊中，制備了胰島素口服制劑原型。
2）該生物相容性口服胰島素制劑顯示出> 40%的高口服生物利用度，提供了微調胰島素作用模式的可能性，并提供了長期安全性，使得能夠口服遞送蛋白質藥物。
Xiangfei Han, et al. Zwitterionic micelles efficiently deliver oral insulin without opening tight junctions. Nature Nanotechnology, 2020.
DOI：10.1038/s41565-020-0693-6
https://www.nature.com/articles/s41565-020-0693-6
2. Science Advances：通過生物膜的自包被生物啟發的腸道菌群的口服遞送
將有益的細菌移植到腸道微生物群中可以積極地調節細菌的組成，并且在預防和治療方面仍然引起人們極大的興趣。然而，環境的攻擊和胃腸道的快速轉運時間導致口服生物利用度低和腸道定植受限。于此，上海交通大學劉盡堯研究員等人描述了一種生物啟發的策略，即用生物膜自涂層，這種策略賦予了移植的腸道菌群以超強的抵抗力和粘附能力。
本文要點：
1）使用臨床枯草芽孢桿菌作為模型益生菌，生物膜包被的益生菌在小鼠和豬中表現出顯著改善的胃腸道耐受性和粘膜粘附性。特別地，與豬模型中未包被的細菌相比，包被的益生菌顯示出125倍的口服生物利用度和17倍的腸道定植。
2）被包被的細菌具有明顯的生存能力和在胃腸道中的駐留能力，在金黃色葡萄球菌定植的小鼠中進一步顯示出明顯增強的非殖民化作用。用生物膜進行自包被為口服腸道菌群提供了一個強大的平臺。
Xinyue Wang, et al., Bioinspired oral delivery of gut microbiota by self-coating with biofilms. Science Advances 2020.
DOI: 10.1126/sciadv.abb1952
https://advances.sciencemag.org/content/6/26/eabb1952
3. AFM：離子液體和深共晶溶劑增強抗體在胃腸道的傳遞
單克隆抗體(mAbs)目前用于治療許多疾病，包括癌癥、銀屑病、關節炎和特應性皮炎等。目前，所有單克隆抗體都是通過靜脈注射或皮下注射進行的。有鑒于此，美國哈佛大學的Samir Mitragotri等研究人員，報道了一種新型離子液體和深共晶溶劑膽堿和乙醇酸鹽（CGLY）作為胃腸道給藥治療性抗體的平臺。
本文要點
1）CGLY維持了TNFα抗體的穩定性和結構。CGLY可顯著增強TNFα抗體的細胞外轉運。
2）CGLY還降低了腸道粘液的粘度，這是抗體轉運的另一個關鍵屏障。
3）大鼠體內實驗結果表明，CGLY能有效地將TNFα抗體傳遞到腸黏膜和全身循環。
4）一周重復給藥研究及組織學和血清生化分析表明大鼠對CGLY有良好的耐受性。
總的來說，這項工作闡明了使用膽堿基離子液體和深共晶溶劑作為局部和系統性治療性抗體口服平臺的前景。
Pavimol Angsantikul, et al. Ionic Liquids and Deep Eutectic Solvents for Enhanced Delivery of Antibodies in the Gastrointestinal Tract. Advanced Functional Materials, 2020.
DOI：10.1002/adfm.202002912
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adfm.202002912
4. Science Advances：高效淋巴系統靶向納米顆粒環孢素預防狼瘡模型小鼠腎小球腎炎
環孢菌素A(CsA)是一種強有力的免疫抑制劑，但由于靶組織分布不良和腎臟毒性，目前尚不能單獨用于系統性紅斑狼瘡(SLE)的治療。有鑒于此，美國德克薩斯農工大學的M. N. V. Ravi Kumar等研究人員，假設CD71(轉鐵蛋白受體1)引導的環孢素A(CsA)輸送到淋巴系統將改善小鼠模型中SLE的結果，合成了針對CD71的可生物降解的配體偶聯納米粒子[P2Ns-γ-藤黃酸(GA)]。
本文要點
1）GA偶聯顯著增加了納米顆粒與CD3+或CD20+淋巴細胞以及與腸道淋巴組織的結合。
2）在口服MRL-lpr小鼠中，P2Ns-GA包裹的CsA淋巴藥物釋放分別是無配體制劑和商品化CsA膠囊的4-18倍。
3）CsA淋巴生物利用度的提高與抗雙鏈DNA免疫球蛋白G滴度、血漿細胞因子和腎小球腎炎的正?；叫?。
因此，本研究證明了納米顆粒增強淋巴組織靶向性的轉化潛力，將CsA轉化為SLE的有效單一治療方法。
參考文獻：
Raghu Ganugula, et al. A highly potent lymphatic system–targeting nanoparticle cyclosporine prevents glomerulonephritis in mouse model of lupus. Science Advances, 2020.
DOI：10.1126/sciadv.abb3900
https://advances.sciencemag.org/content/6/24/eabb3900
5. Biomaterials：改善口服肽遞送用于基于腸促胰島素糖尿病治療新策略
通過口服途徑遞送治療肽仍然是制藥業面臨的最大挑戰之一。近期已報道一種由脂質納米膠囊組成的經口服途徑用于肽遞送的替代性改進遞送系統。盡管已觀察到顯著的效果，但仍有必要開發新的策略來加強納米載體的胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的分泌作用和/或延長其體內的降糖作用，以促進其在臨床上的轉化。有鑒于此，比利時魯汶天主教大學Ana Beloqui等人開發并比較了不同的脂肪酸靶向脂質和聚合物納米顆粒，并在體外和正常健康小鼠體內評價了納米載體對L細胞的刺激作用。
本文要點：
1）在高脂飲食誘導的肥胖/糖尿病小鼠模型中，進一步研究了該藥的體內降糖作用，并考察了口服給藥頻率的影響。在所測試的納米載體中，只有表面經過DSPE-PEG2000修飾的脂基納米載體能夠顯著增強納米載體的生物效應。在血糖正常的小鼠體內，他們將內源性GLP-1水平提高了8倍。
2）此外，通過長期(一個月)治療，其能使肥胖/糖尿病小鼠的血糖水平正?；?，有效地延長了體內的抗糖尿病作用。最終，當給藥頻率從每天一次降低到每隔一天一次時，靶向納米載體同樣有效。
Yining Xua, et al. Targeted nanoparticles towards increased L cell stimulation as a strategy to improve oral peptide delivery in incretin-based diabetes treatment. Biomaterials, 2020.
DOI: 10.1016/j.biomaterials.2020.120209
https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2020.120209
6. Biomaterials：一種口服給藥系統可同時遞送脂溶性和親水性化療藥物用于治療大鼠胰腺腫瘤
胰腺癌的治療結果仍然不令人滿意，為了解決這一難題，臺灣清華大學Hsing-Wen Sung、長庚大學Kun-Ju Lin等人提出了一種口服給藥系統，該系統自發地引發泡騰反應以形成氣泡載體。這些載體同時在小腸內遞送脂溶性紫杉醇(PTX)和親水性吉西他濱(GEM)，氣泡的破裂促進了藥物的腸道吸收。
本文要點：
1）在實驗性原位胰腺腫瘤大鼠身上，評估了該口服給藥系統的抗腫瘤效果。經靜脈途徑聯合給予等量的PTX和GEM(臨床上用于治療胰腺癌。)作為對照組。經口給藥后，親脂性的PTX首先通過腸道淋巴系統吸收，然后進入全身循環，而親水性的GEM直接被吸收到血液循環中，最終積聚在腫瘤胰腺組織中。
2）藥代動力學研究表明，口服制劑沒有任何與靜脈注射制劑相關的毒副作用，改變了藥物的藥代動力學曲線，提高了PTX的生物利用度。
3）口服制劑比靜脈注射制劑對腫瘤特異性基質耗竭的影響更大，從而在沒有轉移擴散跡象的情況下對腫瘤生長產生更大的抑制作用。在提高治療效果的同時，這種獨特的口服化療方法也有可能應用于門診病人，大大提高了他們的生活質量。
Kuan-Hung Chen, et al. A bubble bursting-mediated oral drug delivery system that enables concurrent delivery of lipophilic and hydrophilic chemotherapeutics for treating pancreatic tumors in rats, Biomaterials, 2020.
https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2020.120157
7. Nature BME：從頭開發用于口服的蛋白水解抗性治療肽
瑞士洛桑聯邦理工學院（EPFL）的Christian Heinis等人為了解決這個問題，開發出一種新的方法，整體思想利用了達爾文的物競天擇、適者生存的生物進化思想，該方法可在數十億個雙橋肽中鑒定與目標疾病靶標結合并在胃腸道酶中存活的肽。
具體來講就是，描述了一種基于噬菌體的進化和選擇方法，可以通過藥物化學進行優化，用于設計在胃腸道環境中穩定且對胃腸道中的靶受體具有高度親和力的環肽（并可能用于血液中的靶）。當口服遞送給小鼠時，此類靶標特異性肽可抵抗GI蛋白酶，這表明該策略可能適用于開發新型口服肽治療劑。
Kong,X., et al. De novo development of proteolytically resistant therapeuticpeptides for oral administration. Nat Biomed Eng (2020).
https://doi.org/10.1038/s41551-020-0556-3
8. Anal. Chem：通過多模態成像對靶向結腸的給藥過程和生物分布進行精確示蹤
中科院蘭州化學物理研究所師彥平研究員報道了一種對偶氮還原酶響應的前藥AP?N=N?Cy，其前體化合物AP是一種足葉毒素衍生物，可通過多功能的偶氮苯基團與近紅外熒光團(Cy)相連接。
本文要點：
（1）這種偶氮基前藥不僅可以作為對偶氮響應的近紅外探針以實時示蹤藥物遞送過程，而且還可以作為抗癌化合物(AdP)的遞送平臺。研究發現僅當偶氮還原酶存在的情況下， AP?N=N?Cy中的多功能偶氮苯基會發生裂解進而釋放AdP而偶氮還原酶會特異性地在結腸中分泌。偶氮苯基團的引入使得該前藥具有獨特的熒光開-關性質，并可作為開啟Cy熒光的開關。
（2）這種前藥可以口服，并且在到達結腸前具有高穩定性和低毒性?？紤]到藥物釋放與熒光開啟過程的同步性，實驗利用熒光成像方法對藥物在體內、體外和體內的遞送進行了精確的示蹤，并進一步利用成像質譜在分子水平上對AdP和Cy在不同組織中的生物分布進行精確地描繪。這也是首次有研究通過多模態成像的方法在體內對結腸特異性的藥物釋放和生物分布進行實時精確示蹤。
Xiao-bo Zhao. et al. Precisely Traceable Drug Delivery of Azoreductase-Responsive Prodrug for Colon Targeting via Multimodal Imaging. Analytical Chemistry. 2020
DOI: 10.1021/acs.analchem.0c01220
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.analchem.0c01220
