先前，奇物論編輯部報道過發(fā)表在Nature Materials上的關(guān)于持續(xù)性釋放藥物的論文，美國內(nèi)布拉斯加州大學(xué)醫(yī)學(xué)中心Howard E. Gendelman和Benson J. Edagwa等人表明在一次注射后，18碳酯修飾的納米制劑NM2CAB可實(shí)現(xiàn)緩釋藥物時間達(dá)一年之久（深度解讀）
近日，美國吉利德科學(xué)公司的長效藥物GS-6207登上Nature正刊！
口服抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物為數(shù)百萬艾滋病毒感染者提供挽救生命的治療，并可通過暴露前預(yù)防而預(yù)防新感染。然而，由于多重耐藥性，一些感染艾滋病毒的人經(jīng)過大量治療，其治療選擇很有限或沒有。此外，對口服日常治療方案的不理想依從性可能會對導(dǎo)致病毒學(xué)失敗、耐藥性產(chǎn)生和病毒傳播以及暴露前預(yù)防的治療結(jié)果產(chǎn)生負(fù)面影響，從而導(dǎo)致新的感染。來自新的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的長效藥物可以為艾滋病毒感染者提供急需的治療選擇，這些患者經(jīng)過大量治療，并且還可以改善依從性。
HIV-1衣殼蛋白（p24；以下縮寫為CA）在整個病毒復(fù)制周期中均具有重要作用，使其成為治療干預(yù)的有吸引力的靶標(biāo)。與小分子抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物目前靶向的病毒酶（蛋白酶，逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶）不同，CA通過蛋白質(zhì)之間的相互作用發(fā)揮功能。在過去，以這種方式發(fā)揮作用的目標(biāo)對使用小分子藥物的干預(yù)提出了相當(dāng)大的挑戰(zhàn)。CA最初在Gag和Gag-Pol多蛋白中表達(dá)，并提供組裝病毒體所需的蛋白之間的關(guān)鍵相互作用。在病毒體中，CA通過由HIV-1蛋白酶介導(dǎo)的前體裂解而釋放，并自組裝成由約250個CA六聚體和12個五聚體組成的錐形衣殼。衣殼的正確形成和完整性對于病毒感染至關(guān)重要。感染新細(xì)胞后，病毒衣殼的受控胞內(nèi)運(yùn)輸和解體可部分通過與宿主因子的相互作用來調(diào)節(jié)，并支持逆轉(zhuǎn)錄和原病毒DNA整合。
成果簡介：
有鑒于此，美國吉利德科學(xué)公司的研究人員描述了GS-6207，一種破壞HIV衣殼蛋白功能的小分子，由于其高效力，低體內(nèi)全身清除率和來自皮下注射部位的緩慢釋放動力學(xué)，因此適合長效治療。相關(guān)成果于7月1日以題為“Clinicaltargeting of HIV capsid protein with a long-acting small molecule”發(fā)表于Nature雜志上。
靶點(diǎn)設(shè)計
利用X射線晶體學(xué)信息，研究人員設(shè)計GS-6207在衣殼蛋白單體之間的保守界面處緊密結(jié)合，在那里它干擾衣殼蛋白介導(dǎo)的蛋白質(zhì)之間的相互作用，這對于病毒復(fù)制周期的多個階段是必需的。
另外，肝清除率低是長效藥物的重要屬性。因此，除了增強(qiáng)效能外，GS-6207的設(shè)計過程還著重于通過引入吸電子基團(tuán)（鹵素和磺酰基），代謝穩(wěn)定的環(huán)系統(tǒng)（環(huán)丙烷和吡唑）和硬化元素來阻止代謝不穩(wěn)定的位點(diǎn)。
圖|GS-6207是有效的靶向CA的HIV復(fù)制抑制劑
療效超半年
GS-6207在皮摩爾濃度下對測試的所有HIV-1亞型均表現(xiàn)出抗病毒活性，并且與批準(zhǔn)的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物顯示出高協(xié)同作用且無交叉耐藥性。
在一項隨機(jī)，雙盲和安慰劑對照的單劑量臨床研究中，與非臨床安全性研究一致，GS-6207通常安全且耐受良好。最常見的不良事件是注射部位的輕度紅斑和/或疼痛，幾天后消失。GS-6207藥代動力學(xué)曲線顯示緩慢，持續(xù)的藥物釋放，中位表觀終末半衰期（t1/2）約為38天。GS-6207的暴露量增加與劑量成比例。在1期臨床試驗(yàn)中，單次皮下注射GS-6207（450 mg）的單藥治療導(dǎo)致9天后血漿病毒載量平均log10轉(zhuǎn)化減少2.2，并顯示抗病毒活性濃度持續(xù)血漿暴露超過6個月。
圖|對GS-6207的耐藥性映射到CA
圖|GS-6207在人體中的臨床測試
小結(jié)：
綜上所述，這些數(shù)據(jù)將GS-6207建立為First-in-Class的HIV-1衣殼抑制劑，對野生型病毒和對當(dāng)前抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑有抗性的變體均具有有效的抗病毒活性。良好的安全性，延長的藥代動力學(xué)暴露以及在人體中觀察到的抗病毒功效支持GS-6207作為一種長效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的持續(xù)臨床開發(fā)，用于治療HIV-1感染，包括那些正在接受重度治療的HIV感染者- 經(jīng)驗(yàn)豐富且具有多藥耐藥性病毒，為靶向HIV衣殼蛋白功能的療法提供了臨床驗(yàn)證并證明了GS-6207作為長效劑治療或預(yù)防HIV感染的潛力。此外，不常見的皮下給藥使GS-6207成為簡化預(yù)防高危人群HIV感染的誘人候選物-使該藥成為終止全球HIV流行的潛在變革工具。
參考文獻(xiàn)：
Link, J.O., et al. Clinicaltargeting of HIV capsid protein with a long-acting small molecule. Nature (2020).
https://doi.org/10.1038/s41586-020-2443-1
