每年，全世界都要進(jìn)行數(shù)百萬(wàn)次的大手術(shù)。在這些手術(shù)中，縫合線和縫合釘最常用于縫合傷口、止血、并在組織上附著植入式裝置，生物粘合劑包括組織粘合劑、止血?jiǎng)?，組織封閉劑作為縫線和縫合釘?shù)奶娲芬呀?jīng)得到了廣泛的研究，因?yàn)樗鼈兙哂惺褂梅奖?、密封性或不透水性以及組織損傷最小等潛在優(yōu)勢(shì)。然而，大多數(shù)市面上可買到的生物粘合劑都存在著一些局限性，包括粘附形成緩慢、結(jié)合力弱、生物相容性低、與組織的機(jī)械匹配性差和或缺乏可觸發(fā)的良性脫離。為了應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)，近年來(lái)開發(fā)了幾種生物粘合劑，包括貽貝啟發(fā)的粘合劑、納米顆粒溶液、堅(jiān)韌的水凝膠粘合劑、紫外線（UV）固化組織粘合劑，還有上年趙選賀課題組研發(fā)的組織雙面膠帶（Nature 575, 169–174 (2019)）。
盡管有這些最新的發(fā)展，據(jù)所知，目前還沒(méi)有一種生物粘附劑既能與濕組織形成快速堅(jiān)韌的粘附，又能根據(jù)需要從粘附組織中良性分離。特別地，生物粘合劑的可觸發(fā)的良性分離對(duì)于重新放置錯(cuò)位的生物粘合劑和取出植入的設(shè)備至關(guān)重要。盡管已經(jīng)開發(fā)了幾種可逆粘合劑，但它們通常依賴于苛刻的觸發(fā)條件，例如濃縮的金屬離子，熱量或紫外線照射來(lái)進(jìn)行剝離，這不利于生物粘合劑和相鄰的天然組織。
于此，麻省理工學(xué)院趙選賀等人報(bào)告了一種生物粘合劑，它可以在各種濕動(dòng)態(tài)組織上形成即時(shí)（5 s內(nèi)）和堅(jiān)韌（界面韌性超過(guò)400 J m-2）粘附，并且可以按需從粘附的組織上良性地分離。相關(guān)成果以題為“Instant tough bioadhesive with triggerable benign detachment”發(fā)表在PNAS上。
圖自MIT官網(wǎng)
生物粘合劑瞬間強(qiáng)韌粘附機(jī)理
為了在濕組織上實(shí)現(xiàn)瞬間堅(jiān)韌的粘附，研究人員提出的生物粘合劑采用干交聯(lián)機(jī)制去除界面水，并在濕組織上形成粘附（圖1A）。干生物粘接劑的吸濕性PVA和PAA網(wǎng)絡(luò)可吸收界面水，在溫和壓力（例如1 kPa）下干燥濕組織表面，持續(xù)時(shí)間小于5 s（圖1A）。同時(shí)，生物粘附物的PAA網(wǎng)絡(luò)提供了豐富的羧酸基團(tuán)，可與組織表面形成即時(shí)的物理交聯(lián)（即氫鍵）。此外，接枝到PAA網(wǎng)絡(luò)上的可切割NHS酯基在幾分鐘內(nèi)與組織表面豐富的伯胺基形成穩(wěn)定的共價(jià)交聯(lián)（即酰胺鍵）。膨脹的生物粘接劑粘附在組織上后，變成一層可拉伸性高的堅(jiān)韌水凝膠，其拉伸性能超過(guò)7倍，斷裂韌性超過(guò)1000 J m?2，其良好的機(jī)械性能對(duì)實(shí)現(xiàn)生物粘合劑的堅(jiān)韌粘附至關(guān)重要。
可觸發(fā)的生物粘附剝離機(jī)理
生物粘合劑對(duì)濕組織表面的強(qiáng)韌粘附依賴于物理交聯(lián)和共價(jià)交聯(lián)，其相對(duì)貢獻(xiàn)隨粘附時(shí)間的不同而變化。在短期內(nèi)（<5min），即時(shí)的物理交聯(lián)（即氫鍵）起主要作用。隨著時(shí)間的推移，物理交聯(lián)對(duì)粘附的貢獻(xiàn)降低，因?yàn)殡S著生物粘合劑中羧酸基團(tuán)的平衡和隨后的中和作用剝奪了生物粘合劑與組織表面形成物理交聯(lián)的能力（圖1B）。因此，從長(zhǎng)期來(lái)看，共價(jià)交聯(lián)（即酰胺鍵）對(duì)粘附的貢獻(xiàn)逐漸增大。生物粘合劑應(yīng)該能夠在很寬的時(shí)間范圍內(nèi)以有效且生物相容的方式提供可觸發(fā)的脫離。
按需裂解：
因此，設(shè)計(jì)了生物粘附劑的物理和共價(jià)交聯(lián)，使其能夠被生物相容性觸發(fā)溶液按需裂解（圖1A）。
為了裂解物理交聯(lián)，采用了碳酸氫鈉（SBC）對(duì)氫鍵的物理交聯(lián)進(jìn)行pH依賴性的去交聯(lián)（圖1B）。
為了裂解共價(jià)交聯(lián)，通過(guò)合成功能單體在NHS酯基和PAA網(wǎng)絡(luò)之間引入可裂解的二硫鍵。在引入生物相容性還原劑（如GSH）后，GSH中的側(cè)巰基可在生理?xiàng)l件下將生物粘附物中的二硫鍵斷裂為硫醇基，從而切斷生物粘附物與組織表面之間的共價(jià)交聯(lián)（圖1C）。
圖1. 即時(shí)，堅(jiān)韌，可觸發(fā)可拆卸生物粘合劑的設(shè)計(jì)和機(jī)制
粘附和可觸發(fā)剝離性能的評(píng)估
在體外表征時(shí)，研究人員使用伯胺偶聯(lián)熒光微珠進(jìn)行標(biāo)記，以及按照組織粘合劑的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試（180°剝離測(cè)試，ASTM F2256），測(cè)量了生物粘合劑和濕豬皮膚組織之間的界面韌性。結(jié)果驗(yàn)證了SBC和GSH的PBS觸發(fā)溶液在形成粘附后，可以在較寬的時(shí)間范圍內(nèi)切割物理交聯(lián)（SBC）和共價(jià)交聯(lián)（GSH），顯著降低界面韌性。
圖2. 生物粘合劑的觸發(fā)性剝離
體內(nèi)應(yīng)用與生物相容性
為了評(píng)估生物粘合劑在體內(nèi)對(duì)濕組織形成快速，牢固和可觸發(fā)的可分離粘附的能力，研究人員將生物粘合劑粘附到大鼠皮下間隙的肌肉層，然后根據(jù)需要觸發(fā)生物粘合劑的剝離（圖3A）。研究發(fā)現(xiàn)，生物粘合劑可以在輕輕按壓5 s后粘附到大鼠的肌肉層上，形成足以抵抗鑷子拉開的粘附力。施加觸發(fā)溶液5分鐘，可以良性地清除生物粘附貼片，而對(duì)下方的組織表面無(wú)明顯損害。
在皮下植入的大鼠背側(cè)模型中進(jìn)一步評(píng)估了生物粘合劑的體內(nèi)生物相容性和可觸發(fā)的脫離過(guò)程。評(píng)估表明，觸發(fā)溶液和可觸發(fā)的剝離過(guò)程產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)與假對(duì)照組（未植入手術(shù)）在術(shù)后2周產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)相當(dāng)。此外，植入2周的生物粘合劑的組織學(xué)評(píng)估顯示輕度至中度的炎癥反應(yīng)。這些結(jié)果支持了生物粘合劑的生物相容性和生物粘合劑的可觸發(fā)剝離。
圖3. 生物粘合劑的體內(nèi)適用性和生物相容性
潛在應(yīng)用
1）裂傷的豬肺模型中，可以容易且良性的方式去除粘附錯(cuò)誤的生物粘合劑。且隨后應(yīng)用新的生物粘附劑可快速形成豬肺的氣密密封（通俗點(diǎn)就說(shuō)：貼錯(cuò)位置后了重新撕下來(lái)再貼過(guò)）
2）在跳動(dòng)的濕組織（心臟）形成快速而牢固的粘合，并且可以根據(jù)需要移除。
3）可以在5分鐘內(nèi)良性和無(wú)損傷地去除粘附的植入器械
圖4. 潛在應(yīng)用
小結(jié):
綜上所述，報(bào)告了一種生物粘合劑，它協(xié)同結(jié)合了干交聯(lián)和可裂解鍵的機(jī)制，以使其分別在濕組織上具有即時(shí)的堅(jiān)韌性，并從被粘附的組織中觸發(fā)可良性脫離。系統(tǒng)地研究了該生物粘合劑的作用機(jī)理、粘附和可觸發(fā)的剝離性能、體內(nèi)適用性和生物相容性以及原理性應(yīng)用的證明，以促進(jìn)其臨床應(yīng)用和轉(zhuǎn)化。即時(shí)強(qiáng)韌生物粘接劑具有觸發(fā)性良性剝離的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，可以潛在地解決現(xiàn)有組織粘接劑的局限性，拓寬生物粘合劑在實(shí)際應(yīng)用中的應(yīng)用。這項(xiàng)研究不僅提供了一種性能優(yōu)異的有前景的組織粘合劑，而且還為可濕性環(huán)境中未來(lái)粘合劑的發(fā)展提供了可逆性濕性粘合劑的認(rèn)識(shí)。
參考文獻(xiàn)：
1. XiaoyuChen et al., Instant tough bioadhesive with triggerable benign detachment. PNAS2020.
https://doi.org/10.1073/pnas.2006389117
2. H.Yuk et al., Dry double-sided tape for adhesion of wet tissues and devices.Nature
575,169–174 (2019).
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1710-5
