自由移動微型機器人可能通過將藥物定向輸送到特定組織來促進多種疾病的治療。在生理流體中的小規模運動需要特殊的設計考慮，而活動性微生物一直是靈感的主要來源。開創性工作證明了使用外部施加的旋轉磁場來致動和操縱鞭毛狀磁化微結構（通常稱為微游泳器）的可行性。從那時起，已經發表了許多有關增強這些磁性微游泳器的運動和載藥能力的文章。在向靶標組織前進的過程中，微游泳器有望克服許多障礙（例如，血腦屏障，粘膜和內皮），而不會被免疫系統檢測為威脅。因此，微游泳器的合理設計要求破譯其導航性能，治療功能和免疫原性行為之間的相互作用，以實現安全，針對特定地點和有效的藥物輸送。
醫用微型機器人的結構設計參數，例如形態和表面化學，應旨在最小化與免疫系統細胞的任何物理相互作用。但是，相同的表面設計參數對于微型機器人的運動性能也至關重要。同時了解此類針對高運動性能和低免疫原性的參數之間的相互作用是至關重要的，但迄今為止，這一點已被忽略。
成果簡介：
有鑒于此，德國馬克斯普朗克智能系統研究所Metin Sitti等人通過系統地改變它們的螺旋形態，研究了磁性可控雙螺旋微泳器與小鼠巨噬細胞系和脾細胞（從小鼠脾臟新鮮收獲）的相互作用。該方法可作為未來生物醫學機器人設計評估的基準。相關成果發表在Science Robotics雜志上。
示意圖（自參考2）
形態設計優化
具體而言，研究人員選擇了三個相同設計的形態衍生物，它們具有相同的體長（L=25μm）、外徑（R+2D=6μm）和體體積，只改變沿著微錐主軸的螺旋匝數（2匝、5匝、10匝），來研究它們與免疫系統細胞的相互作用。使用雙光子聚合技術，從含有聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）和3 % Irgacure 369光引發劑的預聚物溶液中，以三維（3D）方式對這些結構進行了微打印。分別用100nm厚的鎳和50nm厚的金膜對印刷體進行濺射磁化，然后用硫醇修飾的PEG對其進行表面修飾，旨在將與免疫系統的非預期化學相互作用最小化，從而剖析結構效應對免疫原性反應的影響。
圖|形態設計優化
攝取機理
為了研究微泳器與小鼠腹腔巨噬細胞細胞系J774A-1的初始相互作用。結果表明，可以從相對于微游泳器的長軸的任何取向開始物理相互作用。第一次接觸后，按照以下步驟進行完全內在化：在微泳器表面上變平，從基材上強行脫離，以及重新定向以有利于吞噬。分離后，巨噬細胞可以在3D模式下改變微泳器的位置和方向，從而更好地促進內化。
對于攝取時間比較，2匝的為20min，而對于5匝和10匝的則平均需要4 hrs。吞噬時間差異是由于初始取向角限制了在微泳者表面變平的動力學。另外，觀察到肌動蛋白纖維與微泳者相互作用時稱為吞噬杯，它開始并驅動吞噬作用。吞噬杯圍繞可觸及的圓周展開，從螺旋形幾何的下方開始，并在凹槽內順應。一旦內在化完成，吞噬杯的形成就消失了。值得注意的是，微泳器表面上的大分子電暈形成可能是微泳器與巨噬細胞相互作用的獨特因素，仍需進一步研究。
圖|巨噬細胞與螺旋微泳器的吞噬相互作用
研究人員還研究了吞噬杯從側面或尖端通過微泳器傳播時需要吞噬的體積和表面積，直到內化完成。當巨噬細胞從尖端開始內化時，與從側面開始的情況相比，接觸表面積的進展，吞噬體積，面積變化率和吞噬體積變化率仍然較低。結果，吞噬杯沿螺旋軸1μm距離傳播的內化損耗低于沿垂直軸傳播的損耗。這解釋了微泳器從表面脫離后的重新取向，因此微泳器的尖端在內化過程中傾向于指向細胞內部。
圖|螺旋微泳器的內化動力學
2匝>5匝>10匝
研究人員分別在PBS與全血中研究微游泳器的游泳速度和滾轉特性，研究表明，微型游泳器在PBS和全血中的運動性能大小為：2匝>5匝>10匝。研究人員研究了在新鮮分離的原代小鼠脾細胞（稱為脾細胞）存在下微泳器的免疫原性。在巨噬細胞與微游泳者接觸的過程中，觀察到巨噬細胞與T和B淋巴細胞發生物理相互作用。而且表現出最佳運動性能的2匝微游泳器最終同時具有最高的免疫原性。
圖|對合成微泳的初級免疫細胞反應
其他設計參數的可能
考慮到微型機器人的表面化學性質對于其運動性能和免疫原性也是必須的。該微泳器是剛性結構。免疫細胞可以感覺到它們是否暴露于柔軟或剛性的底物上。因此，機械生物學構成了設計空間的另一個維度。從識別到降解過程，軟微泳器在吞噬過程中可能會表現出截然不同的行為，與免疫系統細胞的相互作用可能更具動態性和抗內化性。順便說一句，由天然水凝膠制成的柔軟的微泳劑對于靶向療法具有許多好處，例如酶促生物降解性，可調諧化學反應以及對藥物的高負載能力。此外，由柔軟而智能的水凝膠制成的柔性微泳器通過自主的形變顯示自適應運動。
圖|微型機器人的設計參數一起影響運動和免疫原性行為
可長可短的雙模式運動
此外，研究還表明外加磁場可以驅動免疫機器人進行長距離運動。且還證明巨噬細胞的自主運動可以驅動免疫機器人短距離運動，這個過程中，肌動蛋白的細胞骨架起主要作用，它將產生的力傳遞到基質上，并在需要進行爬行運動時將其回收。
圖|生物合成微泳器雙模態運動
小結：
癌癥免疫療法徹底改變了腫瘤學領域。人們日益認識到，使用顆粒將免疫調節化合物靶向遞送至免疫細胞可以組織選擇性消滅癌細胞。本研究表明，可以利用微游泳器的內部化功能將磁操縱與免疫細胞的自主運動結合起來。這與本文第一部分中探討的原始隱身方法有很大的不同，而是激發了免疫系統與腫瘤的聯合力量。新的挑戰是設計具有吞噬作用和生物雜交系統后續操作潛力最大的微泳器。盡管目標是矛盾的，但是相同的方法將用于實現與免疫系統相伴的微游泳器。需要付出巨大的努力來驗證用工程結構增強免疫細胞不會妨礙其免疫治療功能。
參考文獻：
1.Immihan Ceren Yasa, et al., Elucidating the interaction dynamics betweenmicroswimmer body and immune system for medical microrobots. Sci. Robotics 5,eaaz3867
DOI:10.1126/scirobotics.aaz3867
https://robotics.sciencemag.org/content/5/43/eaaz3867
2.Mahmut Selman Sakar. Immune evasion by designer microrobots. Sci. Robotics 5,eabc7620
