全球“0”到“1”的突破！我國首創載藥囊泡治療腫瘤技術臨床轉化成果登Nature子刊！
NanoLabs
2020-07-09
膽管癌（CCA）是一種上皮惡性腫瘤，其5年生存率特別低。超過90％的CCA來自肝外膽管，容易形成惡性膽道梗阻。手術切除肝外CCA（ECCA）后，復發率仍然很高，目前的標準化學療法或放射療法并未提高生存率。目前，姑息性膽道引流已成為不可切除患者的標準治療方法。這種治療可以使膽紅素水平正常化，從而提高總體生存率。然而，由于支架移位、支架阻塞、腫瘤生長、感染和膽管炎等并發癥，長期膽道引流仍然具有挑戰性。針對ECCA治療中存在的這些困難，研究治療策略至關重要。近日，中國醫學科學院基礎醫學研究所黃波團隊聯合天津醫科大學南開臨床學院王西墨團隊報告了含有甲氨蝶呤的人腫瘤細胞凋亡的質膜微泡輸注到肝外CCA患者的膽管腔中，動員和激活中性粒細胞，并緩解了25％的患者的膽道梗阻。相關成果于7月6日發表在Nature Biomedical Engineering上。
近年來，發現腫瘤細胞源性微粒（TMP）可以作為化療藥物的有效載體，同時作為一種免疫調節劑。它將腫瘤細胞釋放的囊泡與化療藥物有機結合，形成穩定的載藥囊泡后，輸注到患者體內，能靶向殺傷腫瘤干細胞，有效抑制腫瘤治療中所無法解決的復發、耐藥和毒副作用大等難題。載藥TMPs是否和如何針對阻塞性ECCA尚不清楚。作為非合成藥物載體，載藥囊泡易于被腫瘤細胞攝取，通過內吞作用定位于溶酶體，導致溶酶體PH值上升，堿化的溶酶體可大量募集小G蛋白Rab7，而Rab7能募集馬達蛋白Dynein，Dynein牽拉溶酶體沿著微管向細胞核運轉，并將藥物卸載在細胞核附近，最終通過核孔進入到細胞核。TMPs還能夠通過激活環GMP–AMP合成酶-干擾素基因刺激因子（cGAS–STING）途徑，促進樹突狀細胞將TMPs上的腫瘤抗原交叉呈現給CD8+ T細胞，并誘導樹突狀細胞上調I型干擾素，從而提高抗腫瘤免疫反應。
載藥囊泡治療腫瘤技術原理介紹
在一項臨床試驗中，通過引流管將藥物包裝的TMPs注入肺癌患者的惡性胸腔積液中，可以清除惡性液體中的腫瘤細胞。因此，對腫瘤細胞的直接細胞毒性和免疫調節作用促使研究人員去檢驗藥物包裝TMPs是否對阻塞性ECCA患者有有效的治療效果。在這項研究中，招募了患有惡性膽道梗阻的晚期ECCA（n = 20）患者。首先對患者進行經皮肝穿刺膽道引流術（PTBD），然后將負載甲氨蝶呤（MTX）的TMP（MTX–TMPs）（20ml含有6×107 MPs和120 μg MTX）注入腫瘤上方的膽管腔，持續7天。治療后，大多數患者（約70％）發燒（1-4小時），但沒有其他不適癥狀，例如腹痛，惡心，嘔吐或背痛。MTX–TMP治療對患者的生命體征或肝功能也沒有影響。20個患者中有5個患者（25％）的膽道梗阻得以緩解。此外，在治療后，阻塞緩解可能會持續較長時間。例如，一名患者在MTX-TMP治療后長達5個月緩解了膽管梗阻。總之，這些結果表明，MTX-TMPs可用于治療患有膽道梗阻的ECCA患者。
在人類中，膽汁從膽囊排出。膽汁中含有水，膽汁鹽，膽紅素，脂肪和無機鹽。在這種環境下，幾乎沒有細胞存活。但是，阻塞性CCA釋放的炎性信號可能會促使一些免疫細胞募集到膽汁中，在膽汁中也有脫落的腫瘤細胞。膽汁中只有少數中性粒細胞，這表明CCA對中性粒細胞的吸引力較低。研究結果表明，MTX-TMP灌注通過利用UDPG和C5途徑導致嗜中性白細胞募集到CCA部位，從而為MTX-TMP提供了殺死腫瘤細胞的機會，并導致CCA間質屏障的降解。MTX-TMPs還通過GSDME途徑進入腫瘤觸發了CCA細胞的細胞焦亡。此外，CCA細胞死亡后釋放的胞內物質激活患者源性巨噬細胞產生促炎性細胞因子，從而吸引第二波中性粒細胞到達腫瘤部位。總結來講，MTX–TMP灌注通過本研究確定為4種途徑募集嗜中性粒細胞：（1）MTX–TMP通過UDPG和C5途徑直接吸引嗜中性粒細胞；（2）MTX–TMP誘導的細胞凋亡直接吸引中性粒細胞；（3）由細胞焦亡刺激的巨噬細胞釋放因子吸引中性粒細胞；（4）MTX–TMP刺激巨噬細胞釋放中性粒細胞吸引因子。盡管這些中性粒細胞的募集途徑不同，但共同的結果是募集的中性粒細胞表現出抗腫瘤表型。這一點很重要，尤其是考慮到浸潤腫瘤的中性粒細胞會屈服于腫瘤并促進腫瘤活動。
總而言之，這項研究的結果表明，含有MTX的MTP通過動員和激活中性粒細胞，可以作為一種免疫治療劑，可以有效治療阻塞性ECCA。與不攻擊腫瘤細胞的常規靶向嗜中性白細胞的免疫治療劑不同，MTX-TMP也能夠直接殺死腫瘤細胞。更重要的是，這種殺傷作用可誘導腫瘤細胞發生細胞焦亡，從而產生強烈的炎癥信號，從而壓倒腫瘤的威力并賦予腫瘤浸潤性中性粒細胞以抗腫瘤表型。“載藥囊泡治療腫瘤技術”（中國專利號：ZL 201110241369.8）是一項中國原創的新型腫瘤治療技術，目前，盛齊安生物科技公司已構建了涵蓋惡性胸腔積液、惡性腹水、膽管癌和肺癌等實體瘤及其并發癥的產品及研發管線。截至目前，載藥囊泡治療腫瘤技術已在湖南、河北、山東、安徽、湖北、深圳和天津七省市獲批上市，并在安徽醫科大學第二附屬醫院呼吸科率先開展臨床應用，造福癌癥患者。
圖自盛齊安官網
盛齊安公司認為，該論文發表，是公司前期臨床轉化成果的體現，將有利于提升“載藥囊泡治療腫瘤技術”的學術影響力，也有助推進“載藥囊泡治療腫瘤技術”的臨床轉化進展，為腫瘤患者提供一種全新可行的治療方法。王西墨團隊表示，當前，載藥囊泡治療膽管癌技術已獲批上市使用，這意味著，在全球范圍內，針對失去手術機會的大多數膽管癌患者的治療，中國科學家實現了“零”的突破，有望走在世界前列。而載藥囊泡治療腫瘤技術作為一項中國自主創新的原創技術，成為中國科學家攻關重大疑難雜癥和卡脖子技術方面的新樣本。1. Gao, Y., Zhang, H., Zhou, N. et al. Methotrexate-loaded tumour-cell-derived microvesicles can relieve biliary obstruction in patients with extrahepatic cholangiocarcinoma. Nat Biomed Eng (2020). https://doi.org/10.1038/s41551-020-0583-02. 盛齊安官網：http://www.soundnybio.com/
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