作為影響全球5億患者的致命疾病，腎臟衰竭伴隨著有毒廢物的積累，包括尿素、肌酸酐、對甲酚硫酸鹽、吲哚硫酸鹽、吲哚衍生物和三甲胺氧化物。這種積累也是使腎臟損害發展的原因。盡管侵入性透析清除非蛋白結合的尿毒癥溶質的效率很高，但頻繁的透析治療仍嚴重影響患者的生活質量，并伴有致命的不良反應。以前，可注射材料（例如DNA折紙和納米脂質體）已被設計為減少腎衰竭患者的透析頻率。但是，這些方法仍然需要侵入性手術。開發無創治療可以減輕患者的負擔。
腸粘膜是人體內最大的半透性結構，可以在血液和腸道之間進行代謝物交換。另外，腸道直接與外部環境相連。可以通過口服方式無創地調節腸道內部環境。超過1000億種細菌定居于人類腸道，它們參與宿主的多種生理功能。最近，腸道菌群與代謝相關疾病的發展之間的聯系變得更加清晰。微生物群的調節為疾病的非侵入性治療提供了希望。迄今為止，治療性細菌的調控主要依靠合成生物學策略。群體感應工程菌在荷瘤小鼠中的治療潛力已經得到了很好的研究。通過基因工程控制大腸桿菌的表達降解酶，成功地降解了消化道有氧和缺氧區域的苯丙氨酸。盡管如此，但可進行基因改造的菌株種類有限，加上轉基因細菌用于人類治療的安全性，極大地限制了微生物療法的發展。
之前，武漢大學張先正教授課題組制備了磁性巨噬細胞（Adv. Mater. 31, 1807211 (2019).）、光控細菌（Nat. Commun. 9, 1680 (2018).）和納米顆粒負載的病毒（Nat. Biomed. Eng. 3, 717–728 (2019)）。那么，假設能否基于材料科學的非基因修飾來調節微生物群和減輕腎衰竭呢？
成果簡介：
鑒于此，張先正教授研究團隊報告了一種降解腸道含氮廢物的口腔微生物組微生態系統的設計，展示了在腎損傷動物體內口服的一種細菌雞尾酒可以在血氮廢物通過腸黏膜屏障擴散之前代謝掉。相關成果于7月6日發表于Nature Biomedical Engineering上。
研究思路（劃重點）
1）首先，建立了一個將代謝廢物轉化為營養的合成微生物群落。微生物完全有潛力代謝各種含氮廢物。研究人員選擇了可以代謝尿素（埃希氏菌屬的菌株1）或肌酐（芽孢桿菌屬的菌株2）轉化為氨，考慮到氨的高毒性，再加上可將氨轉化為氨基酸的腸桿菌菌株（菌株3）。
2)然后，通過微流控技術，將三種細菌包裹在藻酸鈣微球中以實現空間共定位。該人工生態系統可促進不同菌株之間的代謝級聯。
3)還在微球表面原位聚合了一層聚多巴胺（PDA）納米膜，選擇性地使小分子氮源進入細菌微生態系統（bacterial micro-ecosystem，BME），以防止含氮大分子的過量消耗。該涂層還提高了含氮廢物在復雜環境中的降解率。且假設口服BME可以有效清除代謝廢物而不會引起明顯的不良反應。
示意圖
選擇性擴散進入微球
由于各種細菌在腸道位置的傾向不一樣，而該研究又需三者在一個系統內，故研究人員使用T型微流液滴發生器將藻酸鈉、氯化鈣和細菌混合，合成了直徑約90μm的包裹細菌的藻酸鈣微球（Bacteria@MSs）。防止蛋白質等其他物質的干擾，研究人員篩選了FDA認證批準的產品或“公認安全”列表中的候選材料。與其他候選材料相比，PDA膜對小分子氮源的滲透性最高，對大分子蛋白質的擴散的阻擋作用最強。而諸如肌酐和尿嘧啶等含氮化合物更可能進入BME。經分析，具有更高pKa和更多氫鍵受體的分子很可能擴散到BME中。巧合的是，大量的含氮廢物就分子結構而言可以滿足這兩個條件。
圖|構造BME
在多種腎損傷模型中表現突出
在安全性研究中，血液指標無明顯變化，且與直接接種細菌相比，BME處理對小鼠的微生物群組成影響很小，表明該處理策略具有更高的安全性。此外，在一系列鼠急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）模型中研究了BME的體內作用，包括順鉑誘導的AKI，慶大霉素誘導的AKI，甘油誘導的AKI和腺嘌呤代謝紊亂觸發的慢性腎衰竭（CKF），BME處理的小鼠生存率均高于其它組別（無死亡或零星死亡），且尿素和肌酐均得以降低，對于鼠CKF模型，發現BME和腹膜透析的功效非常相似，與腹膜透析相比，BME治療的非侵入性特征使其不太可能引起全身感染或腹膜炎。這很好地證明了BME清除含氮廢物的能力及其體內應用的安全性。在大型動物的豬模型中，同樣證明了這一點。
圖|BME在鼠和豬AKi模型中的體內治療作用
圖|BME在小鼠CKF模型中的體內治療作用
小結：
綜上所述，研究人員全面研究了BME在清除代謝廢物方面的功效。包裹微生物混合物顯著降低了血液中尿素和肌酐的濃度，并且沒有導致任何不良影響。
細菌具有多種代謝途徑，經過進一步的菌種篩選，人工菌群可降解的廢物種類可進一步擴大。同時，保護性益生菌也可以加入到BME中，在減輕腎臟損傷的同時清除代謝廢物。根據不同類型腎功能衰竭的特點，可以將具有不同代謝特性和功能的細菌組合起來，實現個性化治療。可以將這種策略發展為一種與透析協同作用并減少透析頻率和時間的技術。
然而，具體的治療機制和安全性仍有一些問題需要進一步研究解決。最重要的是，利用合成材料的高度可控性和智能響應，仍然有很大的空間來更新當前基于微生物組的療法，以治療除腎功能衰竭以外的代謝性疾病。
參考文獻：
Zheng,D., et al. An orally delivered microbial cocktail for the removal ofnitrogenous metabolic waste in animal models of kidney failure. Nat Biomed Eng(2020).
https://doi.org/10.1038/s41551-020-0582-1
