盡管有大量用于檢測(cè)和治療癌癥的納米探針，但外科手術(shù)（通常通過(guò)成像輔助）仍然是去除原發(fā)腫瘤和某些轉(zhuǎn)移性腫瘤的主要手段。整合多種成像和治療方式的可腎臟清除的納米探針在臨床上可能是有益的。然而，開(kāi)發(fā)這樣的治療藥物多模態(tài)納米探針是具有挑戰(zhàn)性的，因?yàn)槎嘟M分治療藥物制劑通常具有復(fù)雜的制備方法，缺乏精確的治療方案并且顯示出差的生物相容性和生物降解性。在這方面，金納米粒子是有優(yōu)勢(shì)的，因?yàn)樗鼈兊谋砻娴入x子體共振特性可以通過(guò)改變納米粒子的尺寸和形態(tài)來(lái)調(diào)節(jié)。它們固有的生物相容性和易于功能化的特性，使其成為光聲成像，熒光（FL）成像，計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）成像和磁共振成像（MRI）的造影劑；并且因?yàn)樗鼈冞€可以整合多種治療功能。理想情況下，此類(lèi)“多合一”的診療納米顆粒應(yīng)通過(guò)綠色工藝合成，以降低生物毒性。
成果簡(jiǎn)介
近日，紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心Moritz Kircher等人報(bào)告了一種超小型金納米團(tuán)簇的一步綠色合成和診療應(yīng)用，其中金納米團(tuán)簇通過(guò)乳蛋白α-乳清蛋白（α-LA；作為溫和的還原劑）來(lái)穩(wěn)定。這些納米團(tuán)簇很容易被腎臟清除，為FL/MRI/CT三模成像提供對(duì)比（如在帶有乳腺異種移植物或患者來(lái)源的異種移植物的小鼠中所示），并有助于腫瘤的圖像引導(dǎo)手術(shù)切除。納米團(tuán)簇的多功能性、生物相容性和安全性使其成為轉(zhuǎn)化開(kāi)發(fā)的理想候選材料。
圖|腎臟可清除AuQC705的用于癌癥成像的概念
相關(guān)成果發(fā)表在Nature Biomedical Engineering上。其中美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院陳小元、深圳大學(xué)黃鵬教授等人受邀發(fā)表重要評(píng)述！
一箭三雕！
通過(guò)改變配體濃度、pH值和反應(yīng)時(shí)間，研究人員設(shè)計(jì)了三種類(lèi)型的納米團(tuán)簇，在相同的激發(fā)波長(zhǎng)（430nm）下顯示三個(gè)熒光發(fā)射峰（波長(zhǎng)分別為450、520和705 nm，分別對(duì)應(yīng)藍(lán)色、綠色和紅色，AuQC450, AuQC705 and AuQC520）。作為組合使用原則的證明，作者展示了三種小鼠皮下腫瘤的同時(shí)成像（通過(guò)背景組織自身熒光的光譜分解），每個(gè)腫瘤注射一種納米團(tuán)簇。
AuQC的表征
三模態(tài)圖像引導(dǎo)
作者還表明，發(fā)射近紅外（NIR）熒光（705nm）的納米團(tuán)簇可以在智能手機(jī)相機(jī)上用改進(jìn)鏡頭拍攝的圖像引導(dǎo)下，切除位于小鼠乳腺脂肪墊附近的腫瘤。此外，由于納米團(tuán)簇具有很強(qiáng)的磁弛豫性，因此在具有腫瘤異種移植物的小鼠中靜脈注射N(xiāo)IR納米團(tuán)簇可以通過(guò)CT和FL成像獲得互補(bǔ)的宏觀和微觀信息。總的來(lái)說(shuō)，高靈敏度和良好的時(shí)間和空間分辨率的結(jié)合使納米團(tuán)簇適合于三模態(tài)圖像引導(dǎo)。
圖|AuQC705可對(duì)活小鼠的乳腺癌細(xì)胞和腫瘤成像
與牛奶成分結(jié)合！
此外，根據(jù)觀察，在母乳喂養(yǎng)的母親和嬰兒中癌癥的發(fā)病率均較低，抗癌藥物HAMLET與人乳中分離出的抗癌藥物HAMLET與牛α-LA對(duì)人腫瘤細(xì)胞致死性（BAMLET）相當(dāng)。研究人員使用球狀金屬蛋白α-乳清蛋白（α-LA）來(lái)合成AuQCs，這不僅是因?yàn)槠浞肿恿康陀谄胀ǖ妮d體蛋白，而且還因?yàn)樗强拱┲鞍讖?fù)合物的蛋白成分。此外，它是天然存在的膳食蛋白質(zhì)分子，因此被FDA通常認(rèn)為是安全的。α-LA具有與多種金屬離子的高親和力結(jié)合位點(diǎn)，并與溶菌酶共享結(jié)構(gòu)相似性，而溶菌酶與Au3+結(jié)合形成NP。
抗腫瘤機(jī)制
在攜帶原位三陰性乳腺癌腫瘤的小鼠中，金納米團(tuán)簇/BAMLET復(fù)合物通過(guò)鈣網(wǎng)蛋白的快速表面易位，誘導(dǎo)浸潤(rùn)巨噬細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織，并驅(qū)動(dòng)巨噬細(xì)胞免疫刺激激活，導(dǎo)致免疫原性癌細(xì)胞死亡。這種免疫反應(yīng)由α-LA蛋白的去折疊程度決定，并可被抗α-LA抗體減弱。作者還表明，腫瘤發(fā)生過(guò)程中的信號(hào)傳導(dǎo)途徑（特別是絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑和磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶-B途徑）是該復(fù)合物的靶點(diǎn)。此外，這種復(fù)合物選擇性地聚集在腫瘤壞死區(qū)域（通過(guò)FL成像可以看到并得到組織學(xué)的證實(shí)），因此，它可以提供關(guān)于腫瘤內(nèi)藥物分布的信息
圖|AuQC705–BAMLET是有效誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡的納米復(fù)合物
圖|抗癌AuQC705–BAMLET脂蛋白納米復(fù)合物的分子機(jī)制
總結(jié)與展望
因此，金/α-LA納米簇是一種用途廣泛的治療劑。但是，它們是被動(dòng)的，依賴(lài)于腫瘤組織增強(qiáng)通透性和滯留（EPR）效應(yīng)（它們通過(guò)巨胞飲作用進(jìn)入，這是一種涉及吞噬少量細(xì)胞外培養(yǎng)基的非特異性細(xì)胞攝取機(jī)制）。通過(guò)修飾金/α-LA納米簇表面上的靶向癌癥的配體（例如葉酸或抗體），有望提高成像分辨率和治療效果。
另外，為了評(píng)估納米簇在臨床上的適用性，需要大規(guī)模生產(chǎn)可靠的合成方案，以確保局部pH和氨基酸濃度以及α-LA的反應(yīng)性，反應(yīng)時(shí)間乃至構(gòu)象變化滿(mǎn)足批次間的一致性閾值。盡管金納米顆粒的毒性應(yīng)忽略不計(jì)，但該復(fù)合物仍需在大型動(dòng)物中進(jìn)行臨床前毒理學(xué)測(cè)試。更一般而言，納米藥物的開(kāi)發(fā)應(yīng)涉及與特定臨床情況相關(guān)的明確定義的目標(biāo)，并且治療性納米顆粒需要通過(guò)定性和定量多模態(tài)成像的標(biāo)準(zhǔn)性能評(píng)估方法。最終，除非多模式成像硬件、圖像采集算法和圖像數(shù)據(jù)注冊(cè)共同開(kāi)發(fā)和優(yōu)化，否則納米團(tuán)簇將無(wú)法用于手術(shù)室精確的圖像引導(dǎo)腫瘤切除。
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