納米顆粒（NPs）在癌癥治療中的理論優勢包括增加的溶解度，延長的暴露時間，選擇性遞送至腫瘤以及改善的封裝或結合藥物的治療指數。在過去的30年中，用于治療癌癥和其他疾病的基于NP的藥物輸送系統的數量呈指數增長。僅在2017年，就有300多項納米藥物專利申請，其中一半以上與藥物輸送有關。盡管臨床上使用的基于NP的藥劑的數量仍然有限，但作為潛在治療劑出現的大量出現保證了需要在動物模型和人類中對其獨特藥理學進行詳細研究。Doxil、Onivyde和Abraxane是FDA批準用于治療實體瘤的新型藥物的唯一成員，目前在美國市場上銷售。盡管這些藥物在監管方面取得了成功，但由于多種因素，包括潛在的總體低腫瘤遞送，基于NP的藥物治療癌癥的前景仍未實現。
在藥物釋放前，納米粒的布置取決于載體，而不是治療實體。這種復雜性需要創建描述NP藥代動力學（PK）的命名法，包括封裝或結合、釋放和總和或總量（封裝的/結合藥物加上已釋放藥物）。但是NP載體的類型是廣泛的和高度可變的，并且每種類型都可能具有獨特的生物相互作用和PK特性。因此，必須進行詳細的分析研究，以評估藥物在血漿、腫瘤和組織中的包封/結合和釋放形式的布置，作為動物和患者體內PK和生物分布研究的一部分。
從理論上講，NP可以利用EPR效應來將藥物遞送至腫瘤。不幸的是，由于EPR效應的異質性和缺乏關于影響EPR的因素的信息，阻礙了依靠這種方法開發有效NP的進展。腫瘤中的癌細胞被復雜的微環境所包圍，該微環境由血液和淋巴循環的內皮細胞，基質成纖維細胞，膠原蛋白，單核吞噬細胞系統的細胞以及其他免疫細胞組成。這些成分中的每一個都是腫瘤傳遞和NPs在腫瘤內分布的潛在障礙，并且可能與EPR的變異性有關。此外，這些潛在的障礙在腫瘤內和腫瘤間可能高度可變，這進一步增加了EPR效應的異質性。因此，所有實體瘤均可能不利于依賴EPR進行遞送的NPs的治療。
特別是，當時震驚納米醫藥學術界的關于納米醫藥在腫瘤處暴露量只有注射劑量的0.7％的薈萃分析，當時的論文通訊作者為加拿大多倫多大學的納米醫藥牛人Warren C. W. Chan（陳志和）教授。而北卡羅來納大學WilliamC. Zamboni（也是本文的通訊作者）小組先前在2014年進行了薈萃分析，得到NP介導的腫瘤遞送程度估計為AUCtumor /AUCplasma的中位數比為0.4（即，腫瘤暴露為血漿暴露的40％）。
但是，北卡羅來納大學William C. Zamboni等人認為Warren C. W. Chan等人的研究結論是基于非標準的PK指標，即腫瘤中的％ID，這比描述SM和NP藥物的腫瘤遞送效率的其他公開PK指標低幾個數量級。
為了更好地表征載有藥物的NPs向實體瘤的遞送，William C. Zamboni等人匯編并分析了Chan等人使用的已發表的NP PK研究在小鼠中的原始數據，并評估了描述NP制劑處理腫瘤的已建立PK參數之間的關系和腫瘤度量中的新％ID。這項研究的目的是直接比較這些PK指標的關系和絕對值，并考慮這些值如何影響結果的解釋。相關成果發表在Science Advances上。
之前的方法為何有缺陷？
該研究結果強調了：在研究NP的PK時，充分的研究設計和PK指標選擇的重要性。Chan等人對腫瘤中％ID的計算不同于標準的％ID計算。組織％ID的常規計算代表單個時間點在靶組織中的藥物量，計算方法如下：
而Chan等人使用的腫瘤中％ID的計算從AUCtumor（以小時為單位*％ID/g）開始，然后消掉單位（除以以小時為單位的tlast，再乘以以g為單位的腫瘤質量），得出最終單位為％ID。
假設PK研究的持續時間通常大于1h，并且小鼠模型中的腫瘤大小通常小于1 g，則將這些值修改或標準化AUCtumor（例如，除以72h；乘以0.2 g）會導致數值逐漸變小。該非標準計算實際上不是描述單個時間點腫瘤中的藥物總量，而是實際描述了在整個PK評估期間，腫瘤中藥物在不同時間間隔內的平均量。
通過時間平均和轉換為藥物質量，Chan等人的計算排除了藥物濃度（即質量作用定律）、暴露持續時間和相對分布（即靶點/靶點接觸）等重要的藥理學概念，這些概念是理解藥物效應的基礎。因此，腫瘤測量中的%ID很難解釋，因為它不是測量有多少可用的藥物分布到腫瘤，甚至不是多少注射藥物分布到腫瘤（正如它已經被解釋的那樣）。如果根據腫瘤計算中的%ID推斷，腫瘤的完全攝取應為100%，但是這種情況只有當整個注射劑量的藥物瞬間分布到腫瘤并在整個觀察過程中都保留在腫瘤中時才適用。為了澄清這一點，使用這個計算，靜脈注射時的全身暴露只有在藥物無限期循環且從未清除的情況下才是100%ID。顯然，這是一個非常有缺陷的計算。
結果相差100倍！
研究人員建立了描述NP腫瘤遞送程度和效率的PK指標，同時考慮了全身（血液或血漿）和腫瘤暴露（即藥物濃度和持續時間，AUC）。根據血液和腫瘤濃度與時間曲線計算腫瘤的標準PK度量和%ID的示例如圖5所示。
用實線表示的模擬數據集表示0.2g腫瘤中%ID的近似中值（0.7%ID）和AUCtumor/AUCblood 比率（70%）。虛線表示近似的四分位數范圍。鑒于腫瘤指標中的％ID忽略了全身暴露，因此AUCblood中任何程度的變化都不會影響腫瘤指標中％ID的計算或解釋。相反，根據定義，AUCtumor/AUCblood比對全身暴露和靶組織暴露中的一種或兩種變化都很敏感。這些差異突出了腫瘤測量中的%ID與標準PK參數之間的脫節，并解釋了本分析中確定的參數之間缺乏相關性。這個例子和研究的結果表明，使用非標準的PK指標可以顯著改變對腫瘤藥物傳遞的解釋。
圖|血液和腫瘤中NPs的濃度與時間曲線示例及PK度量計算
Chan等人使用的腫瘤度量的％ID不僅是％ID的非標準計算，而且還發現它與其他標準PK參數無關。對于完整數據集和所有三個子集（脂質體，聚合物NP或無機NP），無論是否包含異常值，此觀察結果都是一致的。但是，Chan等人計算出的腫瘤中的％ID可能已經測量了不同的過程，例如遞送效率。類似地，腫瘤中的％ID與腫瘤遞送效率的度量（即，RDI-OT AUCtumor）之間存在弱的關系或沒有關系。所有子集的腫瘤中位數ID的中位數為0.67％ID，而AUCtumor / AUCblood的中位數率為76.12％。對0.67％ID更準確的描述是在整個PK評估期間中，每隔1小時，在腫瘤中平均可發現0.67％的注射劑量?？偟膩碚f，腫瘤中％ID的中位數和AUCtumor / AUCblood比值的中位數相差113倍。
圖|所有數據集的腫瘤％ID與傳統PK指標之間的比較
不足之處：
該研究有幾個局限性和要考慮的因素。
1）此分析中包括的源研究僅限于先前由Wilhelm等人確定和評估的研究，以提供PK度量結果和解釋的直接比較。
2）另外，在此分析中完成的計算取決于作者在源研究中收集和發布的數據的質量和準確性。研究設計，分析方法和測得的部分均可能影響PK數據的結果和解釋。（本文分析總樣本量減少了約三分之一）；
3）這些研究中的大多數都測量了總藥物，而不是具有生物活性的釋放藥物分數。
盡管存在這些局限性，該研究還是提供了從相同源數據計算得出的PK指標的直接比較，并強調了選擇不同的PK指標如何顯著影響NP PK結果的解釋。因此，指標選擇極大地影響了結果的解釋和研究結論。優化的研究設計，包括腫瘤和血液濃度的分析，對于了解NP腫瘤給藥的效率和不足至關重要。
為了全面評估納米粒對實體瘤治療的當前和潛在影響，需要更詳細和更廣泛的薈萃分析、建模和統計比較，理想情況下使用包括所有藥物組分（即總藥物、膠囊藥物和釋放藥物）的PK數據集來評估和預測NP制劑的屬性，給藥方案和動物模型特征與高腫瘤轉移率和NPs治療實體瘤的療效相關。
參考文獻：
LaurenS. L. Price, et al., A reanalysis of nanoparticle tumor delivery usingclassical pharmacokinetic metrics. Science Advances 2020.
DOI:10.1126/sciadv.aay9249
https://advances.sciencemag.org/content/6/29/eaay9249
