用于診斷和治療的納米顆粒可以整合靶向，傳感和遞送功能。無論功能如何，它們的功效都受到單核吞噬細胞系統（MPS）從血液循環中快速清除的限制。為了提高注射的納米顆粒的生物利用度并限制其脫靶積累，必須減少MPS器官中吞噬細胞對納米顆粒的去除，方法是通過調節納米顆粒的性質（如其大小、表面電荷和表面親水性），用細胞膜掩蓋納米顆粒，通過將納米顆粒附著到血液中的自然循環蛋白或細胞上，或通過施用生物相容性納米顆粒暫時損害MPS功能。臨時“阻斷” MPS功能是一種簡單且通用的策略。但是，阻斷MPS要求注射極高劑量的納米顆粒，這可能導致不良反應并損害其臨床應用。（就是通過尾靜脈注射很多納米顆粒，蓋住免疫系統（也可理解為先將巨噬細胞喂飽），從而使得納米粒子得以延長循環）
ACS Nano
鑒于此，莫斯科物理技術學院Maxim P. Nikitin等人報告中指出，通過注入相對少量的紅細胞靶向抗體來“標記”細胞以促進吞噬作用，使紅細胞（RBC）被吞噬細胞吞噬，從而暫時阻斷活小鼠和大鼠的MPS。該策略顯著延長了Caelyx和一系列其他納米顆粒的血液半衰期，Caelyx是一種載有阿霉素的脂質體制劑，已批準用于治療癌癥患者。相關成果發表在Nature Biomedical Engineering上。日本東京大學Kazunori Kataoka院士對此研究進行評述。
圖自NatureBME
提高納微米顆粒的生物利用度
該MPS-細胞阻斷策略依賴于免疫球蛋白G2a 34-3C（一種小鼠紅細胞特異性單克隆抗體）的給藥。在體外，巨噬細胞在吞噬抗體結合的紅細胞后，巨噬細胞不太能夠繼續吞噬納米粒。在小鼠和大鼠中，用抗RBC抗體進行預處理可提高靜脈注射的磁性納米顆粒和具有不同理化和藥代動力學特性的磁性納米顆粒和微粒（涂有葡萄糖醛酸的50-nm和100-nm鐵磁流體納米顆粒，涂有聚苯乙烯的200-nm磁珠和涂有羧酸的1-μm微粒）在血液中的生物利用度。用抗體進行的預處理減少了肝臟中納米顆粒的積累，而其余的納米顆粒則主要在骨骼，肺和脾臟中積累。納米顆粒生物分布模式的變化可用于將其重定向至難以靶向的組織。相反，生物分布模式的這些變化也可能增加對納米顆粒積累增加的組織（例如肝臟）的毒性風險。
圖|MPS細胞阻斷對納米顆粒和微粒血液循環的影響
8天即可恢復！
為了評估抗RBC抗體的安全性，研究人員用抗RBC抗體在與體內應用的劑量相當的條件下培養紅細胞，發現抗體不會誘導紅細胞凝集。抗體的施用使血細胞比容從50％（正常水平）降低到大約45％（這被認為是安全的，因為通常直到血細胞比容降至40％以下才誘發貧血）。血細胞比容的這種降低是短暫的，并且在抗體注射后約8天恢復到50％。作者還表明抗RBC抗體可以注射數周而不會降低可觀察到的效果（為了避免重復的血液取樣，作者使用磁性粒子成像技術在動物血管中實時無創檢測磁性納米顆粒）。此外，抗體給藥不會導致治療動物的肝或腎損害標志物的增加，也不會使促炎性標志物的水平高于同種對照抗體的水平。
血管內溶血是一種抗RBC抗體在人類中常見的不良反應，僅針對特異于TER-119的抗體克隆（一種在RBC上表達的糖蛋白A相關蛋白）被觀察到。其他抗RBC抗體沒有誘導這種毒性，這表明在臨床環境中嘗試MPS細胞阻斷之前，必須對單個抗RBC克隆的血管內溶血風險進行測試。重要的是，MPS的細胞阻斷對感染小鼠血液中細菌的清除動力學沒有明顯影響。
圖|MPS細胞阻斷的安全性方面
圖|使用血液和尿液檢測MPS細胞阻斷的安全性
腫瘤累積增多，抗腫瘤效果增強
研究人員還評估了MPS-細胞阻斷策略對靜脈內納米藥物在循環中的持久性及其組織靶向能力的影響。負載磁鐵礦晶體和抗癌藥阿霉素的脂質體納米藥物即使在聚焦磁場下也顯示出不良的腫瘤蓄積；通過細胞阻斷，脂質體的腫瘤水平顯著改善，從而導致攜帶鼠黑色素瘤的小鼠的抗腫瘤功效增強。由于脂質體納米藥物的循環半衰期延長，MPS的細胞阻斷作用也提高了Caelyx抗腫瘤的功效。因此，MPS細胞阻斷可能是改善納米藥物向腫瘤的遞送的有效策略。
圖|MPS細胞阻斷的生物醫學應用
總結與展望
抗RBC抗體已在臨床上使用了數十年，用于治療免疫性血小板減少癥（一種導致異常凝血的免疫疾病），與輕度毒性相關。因此，應仔細評估MPS細胞阻斷策略的安全性，以應對吞噬細胞引起的RBC耗竭水平增加以及體內納米顆粒分布發生變化而引起的任何不利影響。同樣，由于臨床上使用的“隱身”納米顆粒藥物旨在避免被肝臟和脾臟吸收，因此，當與MPS細胞阻斷劑聯合使用時，這些納米藥物可能需要進一步優化，以減少其在其他非靶器官（如骨髓）中的積聚。而且，由于在靜脈內注射時容易在大多數納米顆粒表面上形成的蛋白質電暈與吞噬細胞對其的識別和消除有關，因此納米顆粒延長的循環時間可能會影響它們與細胞和組織的相互作用。紅細胞質膜形狀的改變對抗體結合的影響也應加以研究。
通過測試大量的納米顆粒制劑，研究人員已經證明了MPS細胞阻斷劑的廣泛適用性和多功能性。這種方法并不能阻止注入的納米粒的很大一部分保留在肝組織中，因此，研究與MPS無關的肝臟攝取納米顆粒的機制，可能有助于優化細胞阻斷策略，進一步延長納米藥物的血液循環半衰期，增加納米藥物在靶組織中的累積。
參考文獻：
1.Nikitin, M.P., et al. Enhancement of the blood-circulation time and performanceof nanomedicines via the forced clearance of erythrocytes. Nat Biomed Eng 4,717–731 (2020).
https://doi.org/10.1038/s41551-020-0581-2
2.Cabral, H., Kataoka, K. Erythrocyte depletion lifts nanoparticle half-lives.Nat Biomed Eng 4, 670–671 (2020).
https://doi.org/10.1038/s41551-020-0586-x
3. Yixuan Tang, et al., Overcoming the Reticuloendothelial System Barrier to Drug Delivery with a “Don’t-Eat-Us” Strategy. ACS Nano, 2019.
DOI: 10.1021/acsnano.9b05679
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.9b05679
