外放射治療（RT）與手術(shù)和/或化療相結(jié)合，是治療實(shí)體瘤最常用的方法之一。在西方國家，大約40%的癌癥治療方法包括將RT作為一種單一的治療方式或與其他療法結(jié)合使用。然而，盡管RT具有無可爭議的療效，但它對患者的副作用是有害的，主要的不良反應(yīng)是腫瘤周圍或高劑量輻射的通過對正常細(xì)胞和健康組織的破壞。多年來，人們已經(jīng)制定了一些策略來限制這種非特定劑量沉積的問題。除了主要的技術(shù)改進(jìn)，如強(qiáng)度調(diào)制RT、圖像引導(dǎo)RT、大分割放療和消融療法，放射增敏劑的使用作為限制RT不良副作用的有效方法已被廣泛研究、開發(fā)和應(yīng)用。根據(jù)定義，放射增敏劑是一種藥劑（分子，一種藥物，或納米顆粒），它優(yōu)先使腫瘤細(xì)胞對RT敏感，從而增加治療窗口，在這個窗口中，輻射劑量允許腫瘤被根除，同時保持正常的組織耐受性。標(biāo)準(zhǔn)化療藥物，通常與RT聯(lián)合使用，是提高RT療效的最常用的藥物。在公認(rèn)為納米增強(qiáng)劑的納米尺度顆粒中，其成分包括高Z金屬（釓、鉿、金、銀等）的顆?？赡芡ㄟ^各種作用機(jī)制與x射線相互作用，包括光電康普頓和俄歇電子的產(chǎn)生，它們本身就是次級電子的起源。這些次級電子在高Z原子附近引起的高能量和局部能量沉積導(dǎo)致了協(xié)同效應(yīng)，從而增強(qiáng)X射線對細(xì)胞的有害作用。
考慮到這些納米增強(qiáng)劑引起的局部放射增敏作用，似乎更重要的是要獲得它們的靜態(tài)和動態(tài)生物分布以及可能的體內(nèi)濃度，以最大程度地利用它們的存在來擴(kuò)大治療范圍。結(jié)合對同一納米物體的診斷和放射增敏特性，使用治療性納米粒子是實(shí)現(xiàn)該目標(biāo)的理想解決方案。該方法最近在軟組織肉瘤患者的2-3期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了評估，在術(shù)前外照射放療前在瘤內(nèi)施用氧化鉿納米顆粒，然后使用計算機(jī)斷層掃描成像。
同樣，在不到10年前首次報道了由與釓螯合物（Gd-DOTA）共價結(jié)合的聚硅氧烷核心基質(zhì)組成的新型治療診斷平臺的工程。從那時起，這種基于Gd的納米粒子（AGuIX）的診斷和放射增敏特性已在許多體外和體內(nèi)研究中得到驗(yàn)證，這些研究使用了將納米粒子懸浮液靜脈注射到帶有腫瘤的部位（神經(jīng)膠質(zhì)瘤，胰腺，肺，腦轉(zhuǎn)移等），然后進(jìn)行磁共振成像（MRI）和RT治療。
根據(jù)這些臨床前研究獲得的積極結(jié)果，在15名患有四種類型原發(fā)腫瘤（黑色素瘤，肺，結(jié)腸和乳腺癌）原發(fā)性多發(fā)腦轉(zhuǎn)移的患者中進(jìn)行了靜脈注射AGuIX納米粒子的首次人類1期臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)于2016年提交并于2018年完成。在本文中，法國CNRS的Yannick Crémillieux等人匯總了在該臨床試驗(yàn)期間從患者獲得的主要MRI發(fā)現(xiàn)。特別是，通過與商業(yè)臨床MRI造影劑的比較報告了AGuIX納米顆粒對腦轉(zhuǎn)移瘤的檢測和表征的診斷價值。最后但同樣重要的是，研究人員提供了對患者給藥后2小時（以及在全腦RT第一次療程前2小時）和給藥納米顆粒后長達(dá)1周獲得的所有四種類型的腦轉(zhuǎn)移瘤中治療性納米顆粒濃度的定量測量結(jié)果。
關(guān)于AGuIX
AGuIX產(chǎn)品由NHTherAguix提供。它是一種無菌粉末，用于含有釓螯合聚硅氧烷基納米粒子的溶液。AGuIX產(chǎn)品根據(jù)現(xiàn)行良好生產(chǎn)規(guī)范（cGMP）標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)，控制和發(fā)布。該治療診斷劑由被釓環(huán)狀配體包圍的聚硅氧烷網(wǎng)絡(luò)組成，DOTA衍生物（1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷酸-1,4,7,10-四乙酸），共價接枝到聚硅氧烷基質(zhì)上（圖5）。它的流體動力學(xué)直徑為4±2 nm，質(zhì)量約為10 kDa，用平均化學(xué)式（GdSi4–7C24–30N5–8O15–25H40–60,5 -10 H2O)x描述。平均而言，每個納米粒子在其表面上呈現(xiàn)10個螯合核心釓離子的DOTA配體。在3T處每個Gd3+離子的縱向弛豫率r1等于8.9mM-1 s-1，導(dǎo)致每個AGuIX納米顆粒的總r1為89 mM-1s-1。
圖|AGuIX診療性納米顆粒
試驗(yàn)方案：
試驗(yàn)方案的主要步驟如下。在第0天，患者在以0.2ml/kg（0.1 mmol/kg）體重的劑量靜脈內(nèi)推注Dotarem（釓特酸葡甲胺）后15分鐘進(jìn)行第一次成像檢查。在第一次成像期后1至21天（取決于患者可接受性和放射治療計劃），患者接受單次靜脈內(nèi)施用AGuIX納米顆粒懸浮液，劑量為15,30,50,75或100mg/kg。在施用納米顆粒后2小時進(jìn)行相同的MRI成像。所有患者在施用納米顆粒后4小時開始進(jìn)行全腦放射治療（30Gy，10次，每次3Gy）。7天（第8天，無Dotarem注射），4周（第28天，Dotarem注射），然后在施用AGuIX納米顆粒后1年期間每3個月對每位患者進(jìn)行類似的MRI環(huán)節(jié)。
圖|NanoRad臨床試驗(yàn)時間表
臨床結(jié)果：
所有患者均成功注射了單劑量的治療性納米顆粒，最高劑量對應(yīng)于多中心2期臨床試驗(yàn)中保留的劑量。注射AGuIX后兩小時，無論腦轉(zhuǎn)移類型，患者和給藥劑量如何，所有可測量的轉(zhuǎn)移灶（最長直徑均大于1cm）均觀察到MRI信號增強(qiáng)（SEs）。
AGuIX納米顆粒在腦轉(zhuǎn)移中增強(qiáng)MRI信號的卓越診斷性能可歸因于兩個獨(dú)立因素。
第一個因素與納米顆粒的固有磁性有關(guān)。與臨床上基于Gd的造影劑相比，它們更大的直徑和分子量導(dǎo)致在3 T的磁場中較高的縱向弛豫系數(shù)r1。
第二個因素可能與超小的AGuIX納米顆粒被動積聚在腦轉(zhuǎn)移瘤中的能力有關(guān)（EPR效應(yīng)）。
圖|增強(qiáng)對比的MRI和信號增強(qiáng)mapping
考慮到AGuIX納米粒子的放射增敏特性，評估并可能量化轉(zhuǎn)移灶中累積的納米粒子的局部濃度是關(guān)鍵。為此，MRI協(xié)議包括一個T1映射成像序列，從中可以得出納米粒子的濃度。結(jié)果表明，在動物模型中獲得的納米粒子的濃度與患者觀察到的濃度值非常相似。研究人員還評估了使用穩(wěn)健的T1加權(quán)3D MRI序列獲得的納米顆粒濃度與MRI SE之間的關(guān)系。通過本研究中使用的特定方案，SE可以用作評估AGuIX納米粒子濃度的強(qiáng)大而簡單的指標(biāo)。
盡管轉(zhuǎn)移靶向?qū)τ谠\斷和放射增敏目的都是有益的，但是期望將納米顆粒以低濃度維持在健康的周圍組織中。在這方面，在給予最大劑量的AGuIX納米顆粒2小時后，在無轉(zhuǎn)移的腦組織中未觀察到SE。這種增強(qiáng)的缺乏與在患者血漿中測量的納米顆粒的快速清除相一致，并且是納米顆粒對健康大腦無害的積極跡象。納米顆粒的另一個關(guān)鍵特性是它們在轉(zhuǎn)移中的長期保留。這可以使得該放射增敏劑可以在最佳條件下使用，從而消除了健康組織中的納米顆粒并消除了腫瘤的殘留。另外，轉(zhuǎn)移中的持久性提供了寬廣的治療窗口，這可能有益于分級RT。
圖|納米顆粒給藥后1周的MRI信號增強(qiáng)
這項(xiàng)研究有一些局限性。
1）首先，由于此1期臨床試驗(yàn)的劑量遞增目標(biāo)，接受最高劑量的患者人數(shù)相對較少，僅對應(yīng)兩種類型的腦轉(zhuǎn)移。這一局限性將在最近啟動的第二階段臨床試驗(yàn)中得到解決，該試驗(yàn)包括100名患者，注射了100 mg / kg體重的相同劑量，并且涵蓋了類似類型的腦轉(zhuǎn)移瘤。
2）第二個局限性涉及T1弛豫值和納米顆粒濃度的量化。這些定量需要足夠高的信噪比，因此需要在對應(yīng)于直徑大于1cm的轉(zhuǎn)移灶的區(qū)域進(jìn)行。
3）最后，根據(jù)實(shí)體瘤反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST），本研究僅考慮直徑大于1 cm的轉(zhuǎn)移灶。盡管SEs在1到5 cm的腫瘤直徑之間沒有顯示變化，但是評估較小轉(zhuǎn)移灶中納米顆粒的攝取仍然很重要。
小結(jié)：
綜上所述，本文報道的臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果表明，在患者體內(nèi)靜脈注射基于Gd的納米顆粒可有效增強(qiáng)患者不同類型的腦轉(zhuǎn)移。這些最初的臨床發(fā)現(xiàn)（藥代動力學(xué)，被動靶向和轉(zhuǎn)移集中）與先前的臨床前研究在腦腫瘤動物模型中獲得的觀察結(jié)果一致，預(yù)示著該治療藥物成功地從臨床前轉(zhuǎn)化為臨床水平。除此之外，NanoRad 1期臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果表明，對于本研究選擇的100 mg / kg劑量，靜脈注射AGuIX納米顆粒具有良好的耐受性。所有這些結(jié)果和觀察結(jié)果使得有可能自信地開始針對相同適應(yīng)癥的2期臨床試驗(yàn)（NANORAD2，NCT03818386）。
參考文獻(xiàn)：
CamilleVerry, et al.,Targeting brainmetastases with ultrasmall theranostic nanoparticles, a first-in-human trialfrom an MRI perspective. Science Advances 2020.
DOI:10.1126/sciadv.aay5279
https://advances.sciencemag.org/content/6/29/eaay5279
