血腦屏障（BBB）嚴重限制了中樞神經系統（CNS）疾?。ɡ缟窠浲诵行约膊?，腦瘤，腦部感染和中風）的治療，因為它阻止了大多數小分子藥物和大分子（例如肽，基因藥物和蛋白質藥物）進入大腦。迄今為止，已經進行了許多研究來提高腦部輸送效率，包括直接中樞神經系統給藥，破壞血腦屏障和載體介導的輸送。然而，前兩種技術都存在疾病感染等問題，因此，如何通過靜脈注射將BBB不滲透性物質（尤其是基因和核酸治療）安全有效地輸送到中樞神經系統的方法仍有待進一步研究。
運載工具介導的腦部藥物輸送被認為是一種有前途且用途廣泛的腦部輸送系統。幾十年來，已經開發出各種載體，例如病毒載體，外泌體，分子特洛伊木馬和各種納米顆粒制劑，以增強腦部遞送。但目前仍面臨安全性等等挑戰。
NTs是一種內源性的化學物質，可以促進神經傳遞。值得注意的是，一些NT已經被證明跨越BBB。例如，已顯示二甲基色胺和其他色胺衍生物通過跨內皮質膜的主動轉運而穿過血腦屏障。研究人員假設衍生自這些NT衍生物的合成脂質將保留其穿越BBB的能力，并可能用作腦部輸送的藥物載體。
成果簡介
有鑒于此，美國塔夫茨大學Qiaobing Xu等人展示了一種簡單有效的方法，即使用源自神經遞質（NT）的合成脂質將貨物遞送至大腦。這種方法非常強大，可以使用使用相同的、簡單的納米顆粒設計設計成功遞送三類貨物（即小分子，核酸和蛋白質貨物）。相關成果發表于Science Advances上
功能頭可以穿透BBB，加個尾巴卻不一定可以
通過NT中的伯胺與丙烯酸烷基酯之間的邁克爾加成反應，合成了一系列脂化的NT衍生物，稱為“ NT-類脂質”。作為概念的起點和證據，研究人員選擇了三個NT，即色胺（NT1），苯乙胺（NT2）和苯乙醇胺（NT3），并從這些前體合成了NT類脂。選擇這些前體的部分原因是文獻中有力的證據表明，色胺和苯乙胺可以通過主動轉運有效地穿過血腦屏障。
研究人員發現，色胺衍生的類脂質（NT1-類脂質）可以攜帶熒光染料有效地穿越BBB，而無需任何其他靶向配體。此外，將NT1類脂質摻入其他不可滲透BBB的脂質制劑中，并且所得的脂質納米顆粒（NT1-LNPs）也具有穿過BBB的能力。雖然色胺（NT1）和苯乙胺（NT2）都可以穿過血腦屏障，但只有NT1-脂質可以有效促進血腦屏障的穿越。這結果表明，即使功能頭本身可以穿過BBB，其衍生的類脂質也可能無法穿過。
圖|NT-類脂質的有效腦部遞送設計
使用NT1脂質作為新的BBB穿透部分，通過靜脈注射成功遞送了小分子藥物[amphotericin B（AmB）]和生物大分子（包括反義寡核苷酸（Tau-ASOs）和基因編輯蛋白[GFP– Cre]）進入小鼠大腦。
遞送小分子AmB
在靜脈注射AmB（5 mg/kg）24小時后，腦組織中的AmB濃度高達300 ng/g（AmB/組織），輸送效率約為注射劑量的0.135％。值得注意的是，AmB的濃度高于先前報道的濃度。但是與其他器官（例如肝臟和脾臟）中AmB的濃度相比，AmB的濃度仍然較低，因此還需要提高向大腦的輸送效率。
圖|NT-LNP將AmB傳遞到小鼠大腦
遞送ASO或Cre蛋白
與AmB傳遞不同，ASO或Cre蛋白向大腦的功能傳遞需要跨越兩個障礙，一個是BBB，另一個是細胞膜障礙。值得注意的是，這些生物大分子的遞送是功能性的。例如，ASO必須存在于表達靶標mRNA的細胞內，以功能性敲低該靶標的表達，并且GFP-Cre蛋白需要進入細胞核才能成功進行基因重組。研究結果表明，這些NT1脂質體摻雜的LNP不僅可以促進通過BBB的轉運，而且還可以促進基因敲除和基因重組對腦細胞的有效細胞內轉運。
值得注意的是，在先前的研究中，通過ICV泵局部注射，每天的劑量為25μg Tau-ASO連續給藥28天，tau mRNA降低了約80％，tau蛋白降低了約70％。相比之下，在本研究中，僅通過靜脈內注射20 μg Tau-ASO/LNP復合物五次，tau mRNA就降低了約50％，tau蛋白降低了約30％。與植入的ICV泵相比，此處開發的尾靜脈靜脈注射方法似乎效率更高，侵入性更小，因此對未來的臨床應用顯示出更大的希望。此外，這是通過靜脈注射Cre蛋白遞送載體在Ai14小鼠大腦神經元細胞中有效進行基因組編輯的第一份報告，并且在小鼠大腦的各個不同區域（包括大腦皮層，海馬和小腦）都觀察到了基因組編輯。
圖|NT-LNP促進Tau-ASO向小鼠腦內的遞送，并促進mRNA和蛋白質水平的基因敲低
圖|Cre重組酶體內遞送至Ai14小鼠大腦以誘導基因重組
特別值得注意的是，盡管每個傳遞應用都使用了不同的BBB不可滲透的LNP載體，但我們為每個應用簡單地摻雜了相同的NT1脂質。這證明了該系統獨特的簡單性和靈活性?？梢酝普?，只要適當地進行優化，簡單地將NT1-類脂質添加到任何LNP系統中，就可以為該系統提供類似的BBB穿透性能。這可能被證明是用于將治療藥物輸送到大腦的非常強大且用途廣泛的平臺。總之，開發了一種新的、簡單的、通用的、有效的腦給藥系統，在中樞神經系統疾病的治療和腦功能研究中有著廣泛的應用前景。
參考文獻：
FeiheM., et al., Neurotransmitter-derived lipidoids (NT-lipidoids) for enhancedbrain delivery through intravenous injection. Science Advances 2020.
DOI:10.1126/sciadv.abb4429
https://advances.sciencemag.org/content/6/30/eabb4429
