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施劍林院士/陳雨AM：腫瘤并行催化療法！銅單原子可并行催化產生兩種自由基！

NanoLabs 2020-08-04

納米催化藥物最近被提議用于腫瘤治療，通過引發腫瘤內的催化化學反應，從無毒/低毒物質中產生有毒物質。因此，由于在正常組織/器官中不存在這種化學反應，因此這使得腫瘤特異性治療沒有明顯的副作用。在涉及納米催化腫瘤治療的各種策略中，腫瘤內反應性氧（ROS）的產生已成為誘導惡性腫瘤細胞凋亡或壞死或兩者兼而有之的主要方法之一。如：PDT、SDT、RT以及CDT。

但是，據知，上述所有腫瘤治療方式均僅使用一種反應物O₂、H₂O₂或H₂O產生ROS（分別為超氧離子O₂?^-、單線態氧¹O₂或羥基自由基?OH）。但是受到實體瘤的乏氧和內源性細胞抗氧化防御機制，所作出的改進都存在一定的局限性，因此，建議通過多種含氧反應物的平行催化反應直接同時產生多個ROS，可以顯著提高腫瘤治療效果。

在自然界中，具有多個銅活性位點的多銅氧化酶（MCO）與氮和硫、尿酸氧化酶和具有單個銅活性位點的azurins配位，可以有效地催化氧的有機氧化。盡管在最近幾十年中，已經進行了大量模擬MCO的試驗，但尚未確定單個銅位是否在細胞內生物分子（如還原型谷胱甘肽（GSH），蛋白質，核酸和脂質）的氧化中具有催化活性，進而誘導細胞凋亡和或壞死。此外，主要歸因于溶解離子的納米材料的潛在毒性在很大程度上限制了其臨床應用。這鼓勵開發具有高療效、相對較低的金屬濃度和可忽略的副作用的納米催化藥物。

成果簡介

有鑒于此，中科院上海硅酸鹽研究所施劍林院士、陳雨研究員等人合成了一個由氮原子配位的生物啟發性銅單原子催化劑，該催化劑可以通過兩個平行的生物分子氧化反應直接催化氧和過氧化氫同時生成兩種類型的ROS，這是天然MCOs不能實現的。特別是，可以通過將H₂O₂和O₂分別直接和同時分別催化轉化為?OH和O₂?^-來氧化細胞內生物分子，而無需外部能量輸入，從而獲得概念驗證性腫瘤并行催化療法（PCT）。

合成空心碳球催化劑（Cu-HNCS）的主要過程如下：

首先，制備了SiO₂納米球（NSs）和Cu-TIPP。然后，將SiO₂ NSs，Cu-TIPP，TIPP和α，α'-二溴對二甲苯混合，通過季銨化反應生產SiO₂@Cu-TIPP/TIPP-聚合物。最后，通過在氫氣/氬氣氣氛中進行熱解，然后進行NH₄HF₂蝕刻，將SiO₂@Cu-TIPP/TIPP-聚合物轉變為Cu-HNCS。Cu-TIPP形成中的螯合反應和季銨化反應對于Cu-N-C單原子位的形成至關重要。

圖|Cu‐HNCS的合成過程，形態和微觀結構

圖|（a）螯合反應和（b）季銨化反應示意圖

確定結構

為了確定Cu-HNCS中孤立的Cu原子的氧化態，X射線吸收近邊緣結構（XANES）進行了測量。結果表明銅價在+1和+2之間。根據AC HAADF‐STEM，XRD和XAFS結果，可以確定Cu是原子分散的。且Cu-HNCS中的主要Cu-N結構最有可能是Cu-N₄。值得注意的是，Cu-HNCS中的氮配位的銅單原子表現出出色的Fenton活性，計算的周轉頻率（TOF）值比商業化的Fe₃O₄中的Fe原子高約5000倍。

圖|通過XANES，EXAFS，XPS和拉曼光譜進行結構表征

催化機理

結合DFT模擬，作者提出可能的催化機理為：

i）第一步是在Cu-N₄活性位點吸收H₂O₂分子。

ii）被吸附的H₂O₂均勻解離，形成兩個* OH基團。

iii）之后，生成一個自由羥基自由基，這是速率限制步驟。

iv）殘留的* OH可以吸收H⁺，從而形成吸收的H₂O分子。

最后，在吸附的H2O分子解吸后，催化劑返回到其初始狀態。

圖|DFT計算Fenton反應

抗腫瘤效果顯著，

體外細胞實驗結果表明，Cu-HNCS催化劑能夠通過平行催化機制并以催化活性依賴性方式誘導細胞死亡。此外，Cu-HNCS的氧氣剝奪作用可能導致氧氣供應不足和營養供應減少，因此提高了對腫瘤的治療效果。

在4T1荷瘤小鼠中評估了催化劑抑制腫瘤生長的作用，Cu-HNCS水凝膠在28 d的治療期內顯著抑制了腫瘤的生長，且其相對腫瘤抑制率逐漸增加并在治療結束時達到93％，表明對腫瘤具有相對長期的抑制作用。此外，對照組中的所有小鼠在34 d內死亡。相比之下，Cu-HNCS組中的所有小鼠均存活超過48天，從而表明存活率顯著提高。這些結果表明，催化劑中銅的量可忽略不計（每只小鼠約0.36 μg）可以基本上抑制腫瘤的生長，因此具有很高的臨床潛力。