為了更好了解后文，首先在這里提一下EMT以及鐵的影響：
在腫瘤中，EMT會促進腫瘤的發生和轉移，增加腫瘤對臨床干預的耐受。
對于癌細胞，鐵發揮兩種作用：它提供線粒體，使其能夠產生細胞進入轉移狀態所必需的代謝物，并在表觀遺傳學上解鎖轉移過程所必需的某些基因。
CD44是一種跨膜糖蛋白，這個蛋白早已被科學家了解了幾十年，它參與許多生理和病理過程，包括發育、炎癥、免疫反應、傷口愈合和癌癥進展。這些過程包括細胞能夠通過上皮-間充質轉化（EMT）在細胞狀態之間動態可逆地轉換。例如，上皮-間充質可塑性可以導致癌細胞和健康組織中CD44水平升高。此外，間充質來源的癌細胞、癌相關成纖維細胞和參與免疫反應的活化T細胞也可以在質膜上顯示CD44。在癌癥的背景下，患病的間充質細胞有助于耐藥性，而CD44本身已被證明有轉移潛能給這些細胞。然而，作為CD44功能作用基礎的分子機制還不完全清楚。CD44被認為是一種配體結合的表面蛋白，調節細胞通過細胞外基質的粘附和遷移，并作為一種膜共受體介導細胞內信號轉導。重要的是，CD44與透明質酸鹽（Hyal）相互作用并介導其內吞作用，透明質酸鹽是一類糖胺聚糖生物聚合物，可以促進EMT和腫瘤的發展。
透明質酸在每個二糖單元上均顯示帶負電荷的羧酸鹽。這就提出了一個問題：即這些生物聚合物在胞吞過程中在生理pH值下會與哪些反離子發生相互作用，從而能夠吸收Hyal而不改變細胞內離子平衡和膜電位。Hyal與金屬（包括鐵）相互作用的能力，以及間充質癌細胞在體內對鐵的依賴性以及它們對鐵死亡的脆弱性，促使研究人員尋找推定的CD44介導的鐵攝取機制。
成果簡介：
鑒于此，法國居里研究所Rapha?l Rodriguez等人發現了由CD44介導的Hyal依賴性鐵內吞途徑，該途徑在EMT期間被上調。研究人員發現增加鐵攝取對于鐵依賴性脫甲基酶的活性是必需的，鐵依賴性脫甲基酶調節細胞間充質狀態中特定基因的表達。這項工作闡明了鐵在調節表觀糖蛋白CD44與細胞核功能性連接的表觀遺傳可塑性中的核心作用。相關成果發表于Nature Chemistry上。
這項研究闡明了在表觀遺傳可塑性調控中涉及CD44、Hyal和鐵的統一機制。該發現將鐵內吞作用與線粒體代謝增強和染色質水平發生的分子變化聯系起來。Hyal的游離羧酸鹽是CD44的主要配體，在生理pH下易于與細胞外的鐵相互作用，從而使CD44能夠介導這些有機金屬配合物的內吞作用。在內吞囊泡酸化和隨后的Hyal質子化后，鐵被釋放并轉移到胞質溶膠中，流向特定的細胞區室。特別是，核鐵蛋白水平的升高和鐵依賴性脫甲基酶PHF8的上調，以及以鐵依賴性方式降低了抑制性組蛋白標記H3K9me2，為EMT期間核鐵的功能性作用提供了有力的證據。其他脫甲基酶的上調和其他組蛋白標記的可檢測變化反映出染色質水平上鐵依賴性的復雜調節。
圖|低分子量Hyal結構式（紅色標記易與鐵發生可逆相互作用的官能團）
在這種情況下，兩種獨立的鐵內吞途徑共存，一種依賴于蛋白TF，另一種依賴于多糖Hyal。有趣的是，這些生物分子代表了不同類別的具有不同生物合成來源的有機金屬載體。涉及Hyal的CD44依賴性途徑在EMT發生時即被打開，與TfR1依賴性途徑相比，逐漸成為鐵內吞作用的普遍機制。重要的是，CD44是鐵調節基因，它指示一個正反饋回路，從而CD44調節其自身表達。相反，TfR1在鐵水平上受過量鐵的負調控。這為在EMT過程中CD44的全面增加和TfR1的降低提供了理論基礎。
圖|涉及鐵的相互胞吞-表觀遺傳調控
在上皮細胞中，鐵的需求是適度的，這使得自我調節的TfR1依賴途徑足以維持鐵的基礎水平。然而，通過該途徑不能完全滿足細胞在間質狀態下對鐵的更高需求以解鎖間質基因的表達。因此，由生長因子、細胞因子和其他信號分子觸發的CD44上調代表增加細胞鐵負荷的有力選擇。
在核中，利用αKG并利用包括PHF8在內的脫甲基酶，鐵可作為金屬催化劑，介導組蛋白殘基的氧化脫甲基。因此，鐵是特定基因表達的限速調節劑。故為了解鎖這些基因，細胞會同時上調脫甲基酶的產生并增加鐵的吸收。抑制性組蛋白標記H3K9me2是鐵和PHF8的直接底物，被確定為調節間充質基因表達的關鍵翻譯后修飾。但是，其他參與甲基化、乙酰化和脫乙酰基作用的酶有望與H3K9me2的這種鐵依賴性脫甲基作用協同工作。分析表明，H3K9me2控制著與癌癥，發育，免疫反應，炎癥和傷口愈合有關的基因的表達。有趣的是，CD44以前與這些過程有關，與鐵的調節作用一致
細胞內鐵穩態可以通過使用特定抗體干擾鐵的內吞作用來改變，或者通過使用適當的小分子來控制選定細胞室中這種金屬的化學反應性來改變。這些藥理學工具提供了一種在不同環境下解剖依賴于鐵的過程的方法，并可進一步開發用于治療干預。
有趣的是，具有很高分子量（6-12MDa）的Hyal對裸鼴鼠具有抗癌性，并且這些Hyal具有更大體積而難以被內吞。可以想象，如此大的生物聚合物通過將鐵螯合在細胞外而阻止EMT。此外，盡管本文已經證明Hyal可以與鐵可逆地相互作用，但其他金屬離子可能會使用類似的糖胺聚糖介導的途徑內吞，并且可能在不同水平上也有助于表觀遺傳可塑性的調節。雖然該研究說明了CD44，Hyal和鐵在致瘤細胞中的功能性作用，但研究人員預計依賴于不同組蛋白標記或修飾的DNA和RNA的狀態的其他生理和病理過程也受到以下機制的控制：涉及鐵依賴性脫甲基酶。
總而言之，這項研究揭示了在細胞的間充質狀態中普遍存在的另一種鐵吸收機制，這闡明了鐵作為表觀遺傳可塑性的限速調節劑的核心作用。同時，這為癌癥轉移治療提供了一條新的途徑。
參考文獻：
Müller,S., Sindikubwabo, F., Ca?eque, T. et al. CD44 regulates epigenetic plasticityby mediating iron endocytosis. Nat. Chem. (2020).
https://doi.org/10.1038/s41557-020-0513-5
