近年來，光療逐漸的成為腫瘤治療的主要手段。光療主要包括光熱治療（PTT）和光動力治療（PDT），對于光熱治療來說，在特定波長下的光照射光熱劑，使得光熱劑升溫從而殺死腫瘤細(xì)胞；而對于光動力治療來說，在特定的光照射下，光敏劑可以產(chǎn)生大量的活性氧自由基（ROS）從而可以殺死腫瘤細(xì)胞。光敏劑的使用是光動力療法的關(guān)鍵組成部分，而光熱療法不需要外源光熱造影劑就可以提高治療效率和療效。光療在增加腫瘤治療效果和減少副作用上面具有巨大的優(yōu)勢，在過去的幾十年里，已經(jīng)開發(fā)出了許多光療藥物和設(shè)備，但是光療法面臨著表面瘤之外的廣泛臨床應(yīng)用的挑戰(zhàn)。
近日，美國國立衛(wèi)生院陳小元教授在Nature Reviews Clinical Oncology上發(fā)表綜述，概述了癌癥光療法的臨床進(jìn)展，并討論了新興的臨床前生物工程方法，這些方法有可能克服這一領(lǐng)域的挑戰(zhàn)，從而提高此類治療的效率和效用。
PTT、 PDT作用機制：
在臨床環(huán)境中，光熱劑和光敏劑通常是通過靜脈或局部應(yīng)用給藥的。因此，作用過程分別是：（1）以靜脈注射的方式向患者注入光熱劑或光敏劑。（2）隨后，光熱劑或光敏劑通過血液循環(huán)分布在身體各處。（3）通過主動和/或被動靶向策略以及選擇性的分子激活（例如，利用腫瘤微環(huán)境中的蛋白酶或缺氧環(huán)境）可實現(xiàn)腫瘤組織中PTT或PDT試劑的聚積。（4）利用特定波長的光局部照射到腫瘤組織，時PDT或PTT試劑從基態(tài)激發(fā)到激發(fā)態(tài)。（5）PTT或PDT激發(fā)后，熱損傷或化學(xué)損傷引起腫瘤消融。作用過程由圖1a表示。其中，熱損傷是由激發(fā)的PTT試劑在振動弛豫過程中釋放的熱量引起的，PDT試劑在激發(fā)單線態(tài)到長壽命三重態(tài)的系統(tǒng)間交叉后通過能量和/或電子轉(zhuǎn)移產(chǎn)生的活性氧物種（ROS）引起的（圖1b）。用于腫瘤學(xué)臨床光療的常見光傳輸范例。可以使用各種方法，并且可以針對腫瘤的位置和程度進(jìn)行調(diào)整。光敏劑在靶腫瘤中的積累是PDT的先決條件。組織的光滲透高度受到限制，因此，使用多根纖維進(jìn)行組織間光傳輸需要用于治療大和/或深部腫瘤。用于腫瘤臨床光療的常用光傳遞模式有多種方法可供選擇，并可根據(jù)腫瘤的位置和范圍進(jìn)行調(diào)整。光敏劑在靶腫瘤中的蓄積是PDT的先決條件。光對組織的穿透力非常有限，因此需要使用多個纖維的間質(zhì)光傳輸來治療大型和/或深部腫瘤（圖1c）。
圖1. PTT、 PDT作用過程（a）、作用機制（b）及臨床常用治療模式（c）。
PTT、PDT現(xiàn)狀：
PDT是基于光敏劑在腫瘤內(nèi)的局部激活，以誘導(dǎo)化學(xué)損傷，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡；這種方法在臨床上已經(jīng)應(yīng)用了40多年，用于治療各種癌癥，包括淺表皮膚癌、食道癌和肺癌。PDT還具有治療其他腫瘤類型的潛力，有針對乳腺癌、頭頸癌、膽管癌、膀胱癌、胰腺癌、宮頸癌的臨床試驗的支持性證據(jù)。陳小元教授詳細(xì)介紹了各種光敏劑在臨床上批準(zhǔn)的時間及各自的優(yōu)缺點（圖2）。PTT可用于提高局部光加熱和腫瘤組織消融的效率，但尚未在大型臨床試驗中進(jìn)行測試；無PTT試劑的激光消融已在臨床上使用。
圖2. PDT光敏劑的批準(zhǔn)時間表。
PTT、PDT靶向策略：
靶向策略可以改善光熱劑和光動力劑對腫瘤組織的傳遞，有可能同時提高PTT和PDT的選擇性和有效性，受到廣泛關(guān)注。目前正在探索被動靶向和主動靶向。被動靶向可通過調(diào)節(jié)納米顆粒（或大分子）制劑的大小和表面化學(xué)來實現(xiàn)，以通過增強滲透性和滯留（EPR）效應(yīng)促進(jìn)其在腫瘤中的選擇性積聚。主動靶向通常涉及到高親和力配體的使用，這些配體與主要由癌細(xì)胞或腫瘤上皮細(xì)胞表達(dá)的特定表面分子結(jié)合。各種配體已被探索用于PTT和PDT藥物的主動靶向，包括多肽、蛋白質(zhì)、核酸適配體等（圖3）。
圖3. PTT和PDT治療實例中，利用納米技術(shù)或適配體來靶向腫瘤。
PDT中光敏劑的活化：
在目前的PDT方法中，使用的光敏劑通常是“常開”狀態(tài)。因此，患者在治療后必須長時間遠(yuǎn)離陽光，直到光敏劑從體內(nèi)排出，以避免健康組織的光敏性和光毒性。例如，經(jīng)過“常開”光敏劑治療后，眼睛容易受到光線的影響，皮膚容易曬傷、腫脹和起泡。因此，可活化光敏劑急需被開發(fā)。理想情況下，可激活的光敏劑應(yīng)保持“關(guān)”狀態(tài)，在腫瘤微環(huán)境下，被腫瘤相關(guān)因子激活到“開”狀態(tài)，這樣確保高度特異的局部PDT反應(yīng)（圖4）。
圖4. 可活化光敏劑用于特異性PDT來治療癌癥。
PTT、PDT與其他治療方式聯(lián)用策略：
單獨使用PTT或PDT（尤其是在一個療程后）很難完全根除實體瘤。因此，PTT和/或PDT與其他治療方式的結(jié)合可以提供利用每種治療方式的優(yōu)點，從而產(chǎn)生附加的甚至是協(xié)同的治療效果（圖5）。納米技術(shù)在聯(lián)合治療方面扮演著重要的角色，因為納米平臺提供了載體，用于整合與不同治療模式相關(guān)的各種制劑。而且，對于光療聯(lián)合療法，如化療或免疫療法，已經(jīng)建立了良好的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)；因此，初步的臨床研究很可能涉及到將光療與當(dāng)前批準(zhǔn)的治療相結(jié)合。不同療法之間的協(xié)同作用可能會提高低劑量光敏劑或低功率光照射的抗腫瘤效果，從而最大限度地減少對健康組織的潛在毒性。此外，PTT和PDT聯(lián)合應(yīng)用的多模式治療在對抗多藥耐藥（MDR）和缺氧相關(guān)的腫瘤治療耐藥方面具有廣闊的前景。
圖5. PTT、PDT與其他治療方式聯(lián)用來治療癌癥。
小結(jié)：
隨著臨床上對于PDT和PTT興趣的持續(xù)增加，將利用新穎和創(chuàng)新的設(shè)計繼續(xù)開發(fā)藥物，以提高對腫瘤組織的靶向性和選擇性。更重要的是，治療效率、實用性和與既定模式等都被視為開發(fā)工作的關(guān)鍵指標(biāo)。除了藥物本身的進(jìn)步外，光傳遞和適應(yīng)癥選擇的進(jìn)展也將是臨床成功的關(guān)鍵。隨著合理的技術(shù)創(chuàng)新和戰(zhàn)略改進(jìn)，新的PDT和PTT平臺的臨床擴(kuò)展仍有相當(dāng)大的空間。
參考文獻(xiàn)：
Li, X., Lovell, J.F., Yoon, J. et al. Clinical development and potential of photothermal and photodynamic therapies for cancer. Nat Rev Clin Oncol (2020).
https://doi.org/10.1038/s41571-020-0410-2
陳小元教授：1993年和1996年分別獲得南京大學(xué)化學(xué)學(xué)士和碩士學(xué)位，隨后1999年獲得美國愛達(dá)荷大學(xué)博士學(xué)位。經(jīng)過Syracuse大學(xué)和Washington大學(xué)圣路易分校博士后訓(xùn)練，于2002年進(jìn)入南加州大學(xué)放射學(xué)系任助理教授，2004年轉(zhuǎn)入斯坦福大學(xué)，2008年升為副教授。2009年陳博士加入美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)生物醫(yī)學(xué)影像及醫(yī)學(xué)工程所(NIBIB)任終身資深研究員，分子影像及納米醫(yī)學(xué)實驗室主任。2010，2012年獲NIBIB Mentor Award, 2014年獲 NIH Director’s Award。陳博士的科研方向主要涉及體外診斷，體內(nèi)成像，基因/藥物的納米載體，以及診療一體化。ACS Nano等多家雜志的編委，Theranostics雜志的創(chuàng)刊主編，中美核醫(yī)學(xué)及分子影像學(xué)會(CASNMMI)前任主委，中美納米醫(yī)學(xué)及納米生物技術(shù)學(xué)會（CASNN）現(xiàn)任主委。
