免疫檢查點阻斷（ICB）的出現對癌癥治療產生了深遠的影響，有幾種藥物獲得了美國FDA的批準。盡管前景廣闊，但ICB的臨床益處仍然受到應答率低的限制。已經提出了改善TIL浸潤和先天免疫系統活化的策略作為組合療法，以進一步提高ICB的應答率。在許多先天性免疫途徑中，干擾素基因刺激因子（STING）的激活對增加TILs和提高ICB的抗腫瘤效果具有重要意義。
STING途徑的激活是通過識別細胞質DNA來啟動的。cGAMP合酶可檢測細胞質DNA，并產生第二個信使cGAMP，然后與STING結合，通過tank-binding kinase 1（TBK1）/干擾素調節因子3（IRF3）觸發信號級聯反應，產生I型干擾素和其他細胞因子。大量證據表明，在臨床相關的腫瘤模型中，腫瘤內注射STING激動劑可激發有效的抗腫瘤免疫力。因此，目前正在進行一期臨床試驗（NCT02675439、NCT03172936和NCT03010176）單獨使用或聯合使用ICB治療晚期實體瘤和淋巴瘤患者。
在目前的臨床試驗中，STING激動劑的給藥方案包括多次腫瘤內注射（例如，在28天的時間內進行三次注射，或者每9周一個治療周期，每周一次注射），長達2年才能達到治療目的功效。針打多了，而患者就不依從了。此外，多次腫瘤內注射將基于STING激動劑的治療方法的范圍限制為易于獲得的腫瘤類型，并存在破壞腫瘤微環境（TME）和血管網絡的風險，有可能促進癌細胞的外滲和轉移。
那么，能否實現只需單次注射就可有效治療腫瘤呢？
鑒于此，麻省理工學院Robert Langer院士、Daniel G. Anderson和Ana Jaklenec等人通過將PLGA工程化為立方微粒，開發了一種多劑量藥物輸送平臺。該平臺可在不同的時間間隔釋放一定劑量的STING激動劑，這樣，單次注射或植入微粒即可提供完整的治療過程。相關成果于8月12日發表在Science Translational Medicine期刊上，并選為本期的封面。
制備技術
研究人員用軟光刻技術制備了立方PLGA微粒陣列，并用一個完全封閉的腔來裝載藥物。簡單地說，將PLGA加熱并壓入聚二甲基硅氧烷（PDMS）模具中，形成具有內腔的微粒基底，其體積容量相當于4 nl。然后，使用壓電分配器將水性藥物或模型藥物填充到這些基底中，壓電分配器可以分配大約100 pl的體積。藥物溶液中的水成分由于體積小而迅速蒸發，這為填充額外的貨物提供了空間。使用多個填充和干燥循環來實現最大的貨物裝載量。然后將填充的微粒與嵌入PDMS模具中的PLGA蓋對準，并通過加熱至PLGA的玻璃化轉變溫度（約50℃）以上進行密封。密封微粒的外部尺寸為400 μm× 400 μm × 300 μm，壁厚為100 μm。每個微粒的裝載量為體積的8.4%。
圖|PLGA-MP的設計與制備
脈沖式釋放
從PLGA-MPs釋放后，cGAMP可以保持> 95％的生物活性。而且PLGA的降解主要由水解驅動。
值得注意的是，一般實現長時間內的脈沖釋放需要通過手術植入裝置，而PLGA-MP的一個好處是可以使用常規針頭注射它們，并且隨著時間的推移會完全降解。而且，與通常使用的局部藥物傳遞材料（例如使用雙乳液溶劑蒸發技術生產的水凝膠或微粒）表現出持續的藥物釋放動力學不同，這些微細加工的PLGA-MP可以脈沖釋放單個劑量的包封的STING激動劑。在幾個月內，藥物基本上沒有泄漏。此外，如果再對PLGA進行加工，應該有可能擴大釋放動力學庫以涵蓋數月甚至一年的脈動釋放。
圖|PLGA-MP的釋放動力學
激活STING途徑
在抗腫瘤實驗中，結果表明，單次給藥的PLGA-MP的抗腫瘤功效與在多個小鼠模型中多次注射cGAMP溶液相當。PLGA-MP可通過一系列脈沖釋放的cGAMP成功激活STING途徑。在多個小鼠腫瘤模型中，單次注射含有多個STING激動劑的PLGA-MPs可以有效地抑制腫瘤生長并提高生存率。單次注射多劑量PLGA-MPs可以減少腫瘤的轉移。
圖|單次注射cGAMP-MP可抑制腫瘤生長并延長動物存活期
擴展至不易觸及的腫瘤
比較目前的臨床成像介入腫瘤給藥，已經證明，cGAMP-MPs可用于原位胰腺腫瘤，一次注射可有效抑制腫瘤的生長和轉移。這些數據表明，cGAMP-MPs不僅有益于容易獲得的腫瘤（例如，黑色素瘤），而且還為治療主要器官癌打開了可能性。此外，在手術切除期間施用STING激動劑的微粒改善了對免疫檢查點封鎖療法的反應，并使黑素瘤小鼠模型的腫瘤復發率從100％降低至25％。
圖|cGAMP-MPs可以防止手術后腫瘤復發并抑制難以觸及的腫瘤的生長
盡管PLGA-MP的療效和安全性令人鼓舞，但在臨床轉化之前還可以改善幾個方面。
1）可以增加PLGA-MP的載藥量，以在單次注射中使可達到的最大劑量數增加。
2）PLGA-MP的大小和幾何形狀也可以進行優化，以進一步增加藥物載量并允許使用較小的針頭進行注射。
3）還需要研究如何大規模生產以進行轉化。盡管本研究使用的軟光刻廣泛適用于微電子行業，但還希望可以實現車間自動化生產。
小結：
綜上所述，通過將PLGA工程化為核-殼微結構，該研究為STING激動劑開發了一種完全可降解的遞送系統，該系統通過消除重復注射和醫生就診，可以提高患者依從性并降低財務成本，降低轉移風險，最終導致基于刺激激動劑的癌癥免疫治療的更好的效果。PLGA-MPs還將基于STING激動劑的治療方法的范圍擴大到難以觸及的腫瘤，并作為預防手術后腫瘤復發的輔助治療方法。基于PLGA為FDA批準藥物，因此有望實現快速的臨床轉化。該平臺的模塊化可兼容多種藥物的裝載和不同時間遞送。該平臺還為許多其他需要頻繁或重復局部治療的疾病提供了機會。
參考文獻;
XueguangLu, et al., Engineered PLGA microparticles for long-term, pulsatile release ofSTING agonist for cancer immunotherapy. Science Translational Medicine 2020.
DOI:10.1126/scitranslmed.aaz6606
https://stm.sciencemag.org/content/12/556/eaaz6606
