第一作者：Ze-Shui Liu
通訊作者：Qianghui Zhou（周強輝）
通訊作者單位：武漢大學
主要內容：
1．探索簡單有效的方法，對外消旋簡單分子合成手性分子
2. 以苯乙烯、丙烯酸叔丁基酯、芳基溴/碘化物大宗化學品作為反應物
3. 一鍋三組分反應，高效構建軸手性雙芳基化合物，并修飾芳基官能團
研究背景
軸手性雙芳基分子在多種功能性材料、生物活性天然產物、藥物分子、手性催化劑（配體）中都有重要應用，合成此類結構的分子在有機化學中有重要意義。
目前軸手性分子的合成策略（圖1）：手性助劑輔助、前手性外消旋雙芳基分子不對稱化、動態動力學分辨/C-H鍵活化、2-萘酚的氧化偶聯、交叉偶聯、從頭生成芳基、原子手性-軸手性轉移、扭轉促進環切斷、有機催化等。以上的合成方法中，通常需要特定的官能團化底物或復雜結構催化劑，因此無法進行更廣泛的應用。因此，開發普適有效的從易得到有機分子直接合成阻旋異構體（atropisomeric）雙芳基分子受到了廣泛關注。
有鑒于此，武漢大學周強輝等報道了一種普適性合成方法，以Pd/手性降冰片烯作為催化劑體系。通過芳基碘、2,6-二取代芳基溴、烯烴（炔烴、硼酸）三組分作為原料進行級聯催化。該方法對大量的官能團有兼容性，作者成功進行了88種底物的反應。此外，該方法同樣能夠通過較好保持度的軸手性-分子手性轉移，用于合成手性芴醇（fluorenols）。圖2. 芳基溴化物、碘化物、烯烴三組分反應條件優化
如圖2所示，將2-碘甲苯（1a）、2-溴-3-甲基-苯甲酸甲苯（2a）、丙烯酸叔丁酯（3a）作為反應物，考察了不同結構的降冰片烯對產物產率和手性選擇性進行篩選。發現酯基化的降冰片烯有最好的反應產率（50 %）和手性選擇性（84 %）。隨后對反應溶劑進行篩選，結果顯示在DMF中有69 %的產率和86 %的手性選擇性，隨后在MeCN中，產率稍有降低（53 %），但是手性選擇性提高為92 %。其他的溶劑，比如DMA、NMP、DMSO、二氧六環、甲苯等溶劑均無法在較高產率的同時保持手性選擇性。隨后對Pd催化劑的配體結構進行篩選。在優化后的條件中，實現了在較高反應產率的同時保持了非常高的手性選擇性。分別對和烯丙基叔丁酯反應的碘化物種類進行拓展（圖3），當碘化物上甲基、甲酸甲酯、氟（3-位）、氯取代時，在中等反應收率（~65 %）過程中保持＞97 %的產物手性選擇性，當碘化物上苯基、溴、氟（4-位）取代時，在中等收率（51~58 %）。和苯乙烯反應的溴化物、碘化物種類進行拓展（圖4），發現和苯乙烯能兼容的反應物更多，對溴化物、碘化物都兼容，在碘化物上修飾有甲基、異丙基、CH2OTBS、OMe基團，在產率保持在81 ~90 %的過程中能夠以＞96 %的手性選擇性進行反應；對溴化物反應種類進行拓展，結果顯示當溴化物上修飾有CO2Me、CONMe2、CO2tBu、COOH、NO2等，能夠以＞70 %的產率實現96 %~ 99 %的手性選擇性進行反應。此外，作者考察了不加烯烴時，溴化物和碘化物之間的環合反應，同樣展現了較好的兼容性和手性選擇性（圖5）。如圖6~7所示，當Pd/N1*對芳基碘化物（1b）和芳基溴化物（2a）進行氧化加成反應時，芳基溴會在PdIV上形成平面型結構中間體，進而緩解擁擠的PdIV上的位阻，其中芳基溴化物上的缺電子官能團能夠配位到Pd上，由此和芳基碘化物之間形成固定二面角結構。隨后通過還原消除，芳基溴和芳基碘之間偶聯。由于偶聯導致位阻，N1*配體從Pd中心上擠出，形成S構型中間體Pd III’。最后通過分子移動插入/脫Pd級聯過程生成S構型保持的產物。當反應為芳基溴化物和碘化物兩種原料，在對溴化物和碘化物氧化加成后，形成S構型中間體PdIII’，隨后通過分子間插入/脫Pd質子化級聯反應得到R構型產物。周強輝，于2005.7年在北京大學化學與分子科學學院獲得學士學位（導師：李維紅教授和吳謹光教授）；2010年在中科院上海有機化學研究所生命有機國家重點實驗室（導師：馬大為研究員）獲得博士學位。2010~2011年，助理研究員，中科院上海有機化學研究所，生命有機國家重點實驗室（合作導師：馬大為研究員）；2011~2015年，研究助理，Scripps研究所（合作導師：Phil S. Baran 教授）；2015~至今，武漢大學化學與分子科學學院，有機化學研究所。研究領域：新穎合成方法學和合成策略的發展；活性天然產物的高效、實用全合成路線開發；重要活性天然產物、藥物分子及其類似物的化學生物學和藥物化學研究；重要藥物分子的新工藝開發。網址：http://qhzhou.whu.edu.cn/?lang=enZe-Shui Liu, Yu Hua, Qianwen Gao, Yuanyuan Ma, Hua Tang, Yong Shang,Hong-Gang Cheng & Qianghui Zhou*. Construction of axial chirality via palladium/chiral norbornenecooperative catalysis. Nature Catalysis 2020DOI: 10.1038/s41929-020-0494-1https://www.nature.com/articles/s41929-020-0494-1
