化療在非特異性殺傷腫瘤細(xì)胞時(shí)可以通過多種機(jī)制增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性，腫瘤細(xì)胞在發(fā)生死亡的同時(shí)，由非免疫原性轉(zhuǎn)化為免疫原性而介導(dǎo)抗腫瘤免疫應(yīng)答，此現(xiàn)象被稱之為免疫原性細(xì)胞死亡(immunogenic cell death, ICD)，納米遞送材料近年來也如火如荼地進(jìn)行該領(lǐng)域的探索，以期更好的達(dá)到抗擊腫瘤的效果。
本期頂刊趨勢，奇物論編輯部歸納總結(jié)了近期關(guān)于納米醫(yī)學(xué)與ICD相關(guān)的研究，供大家學(xué)習(xí)和交流！
1. Science Advances：局部雞尾酒化學(xué)免疫療法以觸發(fā)強(qiáng)大的全身性抗腫瘤免疫反應(yīng)
當(dāng)前，迫切需要開發(fā)具有降低的全身毒性和有效功效以對抗具有擴(kuò)散轉(zhuǎn)移的晚期癌癥的化學(xué)免疫療法。于此，蘇州大學(xué)劉莊等人報(bào)道了幾種“雞尾酒”治療配方，即通過混合免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）誘導(dǎo)的化學(xué)療法和免疫佐劑以及藻酸鹽（ALG）進(jìn)行局部化學(xué)免疫治療。
本文要點(diǎn)：
1） 免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）抗體可以包含在該雞尾酒中以進(jìn)行局部注射，也可以通過常規(guī)靜脈注射使用。
2） 將這種混合物注入實(shí)體瘤后，ALG的原位凝膠化將導(dǎo)致局部滯留和藥物的持續(xù)釋放，從而降低全身毒性。
3） 化學(xué)療法誘導(dǎo)的ICD在免疫佐劑的幫助下會(huì)觸發(fā)腫瘤特異性免疫反應(yīng)，ICB會(huì)進(jìn)一步放大該免疫反應(yīng)，從而在破壞局部腫瘤、消除轉(zhuǎn)移并抑制癌癥復(fù)發(fā)方面引發(fā)有效的全身性抗腫瘤免疫反應(yīng)。研究人員結(jié)合臨床上用于腫瘤局部化雞尾酒化學(xué)免疫療法的藥物的策略具有巨大的臨床轉(zhuǎn)化潛力。
Chao Y, et al. Localized cocktail chemoimmunotherapy after in situ gelation to trigger robust systemic antitumor immune responses. Science Advances. 2020;6(10):eaaz4204.
DOI: 10.1126/sciadv.aaz4204
https://advances.sciencemag.org/content/6/10/eaaz4204
2. Nano Lett：新型納米誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡
利用化學(xué)療法誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡(ICD)是一種很有前景的腫瘤細(xì)胞增敏和誘導(dǎo)抗癌免疫的策略。然而，傳統(tǒng)的ICD誘導(dǎo)劑，如化療藥物，由于其較低的腫瘤選擇性和嚴(yán)重的副作用，在很大程度上阻礙了其應(yīng)用。在此，澳大利亞昆士蘭大學(xué)余承忠、Yannan Yang等人報(bào)道了一種新的具有高效力和癌細(xì)胞特異性的聯(lián)合ICD納米誘導(dǎo)劑，以實(shí)現(xiàn)有效的癌癥免疫治療。
本文要點(diǎn)：
1）這種納米誘導(dǎo)劑由二硫鍵結(jié)合的有機(jī)硅納米顆粒、姜黃素(CUR)和氧化鐵納米顆粒組成，它們可以消耗細(xì)胞內(nèi)的谷胱甘肽，產(chǎn)生羥基自由基，誘導(dǎo)癌細(xì)胞特異性的Ca2+耗竭和硫氧還蛋白還原酶的抑制。
2）雖然各組分不能單獨(dú)誘導(dǎo)ICD，但其互補(bǔ)的藥物活性顯著增加了細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。因此，可以誘導(dǎo)ICD和系統(tǒng)抗腫瘤免疫。
綜上所述，與傳統(tǒng)的ICD誘導(dǎo)劑阿霉素相比，此納米誘導(dǎo)劑具有顯著的ICD誘導(dǎo)活性和癌細(xì)胞選擇性。
Zan Dai, et al. Eliciting Immunogenic Cell Death via a Unitized Nanoinducer. Nano Lett., 2020.
DOI: 10.1021/acs.nanolett.0c00713
https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.0c00713
3. ACS Nano：納米藥物促進(jìn)anti-PD1治療根除原位PTEN陰性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤
膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)因其低突變率、磷酸酶和張力蛋白同系物（PTEN）缺乏的免疫抑制微環(huán)境和高比例的腫瘤干細(xì)胞(CSCs)而對免疫檢查點(diǎn)抑制具有抵抗力。促進(jìn)免疫激活腫瘤內(nèi)信號(hào)的納米藥物可以逆轉(zhuǎn)GBM對免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)的耐藥性，從而促進(jìn)療效。在此，日本東京大學(xué)Kazunori Kataoka、Horacio Cabral等人應(yīng)用了pH敏感的表阿霉素膠束納米藥物（這些藥物正在進(jìn)行臨床評(píng)估），以協(xié)同anti-PD1抗體(aPD1)對抗PTEN陽性和PTEN陰性的原位GBM。
本文要點(diǎn)：
1）表阿霉素膠束(Epi/m)與aPD1聯(lián)合，通過誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡(ICD)、清除免疫抑制的骨髓來源的抑制性細(xì)胞(MSDCs)和降低腫瘤細(xì)胞上PD-L1的表達(dá)，將冷GBM轉(zhuǎn)化為高浸潤的抗腫瘤免疫細(xì)胞的熱腫瘤，從而克服了GBM對ICIs的耐藥性。
2）Epi/m加aPD1可消除PTEN陽性和PTEN陰性的原位GBM，并提供長期免疫記憶效應(yīng)。該結(jié)果表明Epi/m加aPD1在治療GBM方面具有很高的轉(zhuǎn)化潛力。
Hiroaki Kinoh, et al. Translational Nanomedicine Boosts Anti-PD1 Therapy to Eradicate Orthotopic PTEN-Negative Glioblastoma. ACS Nano, 2020.
DOI: 10.1021/acsnano.0c03386
https://doi.org/10.1021/acsnano.0c03386
4. Nano Lett.：基于精確殺滅腫瘤種子和規(guī)范生長土壤策略的可拆卸納米顆粒增強(qiáng)化學(xué)免疫治療
基于免疫原性細(xì)胞死亡(ICD)的化學(xué)免疫治療雖然能引起免疫應(yīng)答，但往往注重清除“種子”(腫瘤細(xì)胞)，而忽視了“土壤”(腫瘤微環(huán)境，TME)，導(dǎo)致腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。在此，鄭州大學(xué)張振中、Qianhua Feng等人開發(fā)了一種可拆卸的核殼納米平臺(tái)(DOX@HA-MMP-2-DEAP/CXB)用于化學(xué)免疫治療。
本文要點(diǎn)：
1）由于3-二乙氨基丙基異硫氰酸酯(DEAP)內(nèi)核的質(zhì)子化作用，可使其在酸性TME中溶脹釋放塞來昔布(CXB)，而外殼中的透明質(zhì)酸@阿霉素(HA@DOX)前藥可通過基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）肽的裂解釋放。
2）HA@DOX精確靶向腫瘤細(xì)胞以觸發(fā)ICD。CXB作用于多種免疫細(xì)胞對TME進(jìn)行再調(diào)節(jié)，如增加樹突狀細(xì)胞(DC)和T細(xì)胞的浸潤，減少免疫抑制細(xì)胞的浸潤，消除T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間的物理屏障。作為對比，構(gòu)建了HA-DOCA/DOX/CXB傳統(tǒng)納米顆粒，DOX@HA-MMP-2-DEAP/CXB具有顯著的抗腫瘤作用，顯示出提高化學(xué)免疫治療療效的潛力。
Lei Wang, et al. Detachable Nanoparticle-Enhanced Chemoimmunotherapy Based on Precise Killing of Tumor Seeds and Normalizing the Growing Soil Strategy, Nano Lett., 2020.
DOI: 10.1021/acs.nanolett.0c01415
https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.0c01415
5. Nano Lett.：一種缺氧響應(yīng)性納米顆粒用于精確癌癥治療
缺氧作為實(shí)體瘤的標(biāo)志，通過調(diào)節(jié)缺氧相關(guān)基因的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和治療耐性。缺氧也代表了一種腫瘤特異性刺激，已被用于開發(fā)生物還原性前藥和先進(jìn)的藥物遞送系統(tǒng)。細(xì)胞分裂周期蛋白20(CDC20)在腫瘤發(fā)生中起著癌基因的作用，美國哈佛醫(yī)學(xué)院施進(jìn)軍、Omid C. Farokhzad，吉林大學(xué)滕樂生等人證實(shí)了CDC20 mRNA在乳腺癌患者腫瘤和癌旁組織中顯著上調(diào)，并與腫瘤缺氧呈正相關(guān)。
本文要點(diǎn)：
1）因此，通過2-硝基咪唑修飾的多肽與陽離子脂質(zhì)類化合物的自組裝，制備了一種缺氧響應(yīng)性納米顆粒(HRNP)，用于乳腺癌治療中特異性靶向與缺氧相關(guān)的促腫瘤發(fā)生基因CDC20的siRNA的遞送。
2）HRNPs攜帶的siCDC20充分沉默了CDC20的表達(dá)，顯示出很強(qiáng)的抗腫瘤作用。
這種通過缺氧響應(yīng)的RNAi納米顆粒靶向缺氧相關(guān)促腫瘤發(fā)生基因的策略可能為癌癥治療提供一種有前途的方法。
Yujing Li, et al. Dual Hypoxia-Targeting RNAi Nanomedicine for Precision Cancer Therapy, Nano Lett., 2020.
DOI: 10.1021/acs.nanolett.0c00757
https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.0c00757
6. Angew：MnOx納米刺用于增強(qiáng)抗腫瘤免疫和抗轉(zhuǎn)移作用
盡管氧化錳納米材料（MONs）在生物醫(yī)學(xué)中得到廣泛應(yīng)用，但是MONs的固有免疫原性仍不清楚。在本文中，中科院長春應(yīng)化所林君研究員和馬平安研究員等人首先提出了作為腫瘤微環(huán)境（TME）反應(yīng)性納米佐劑和免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）藥物的MnOx納米刺（NSs）用于基于癌癥納米疫苗的免疫療法。
本文要點(diǎn)：
1)具有大介孔結(jié)構(gòu)的MnOx-NSs對卵清蛋白和腫瘤細(xì)胞片段具有超高的負(fù)載效率。通過化學(xué)動(dòng)力療法與鐵死亡誘導(dǎo)以及抗原刺激相結(jié)合的ICD表現(xiàn)出更好的協(xié)同免疫增強(qiáng)作用。
2)此外，獲得的納米疫苗不僅可以實(shí)現(xiàn)TME響應(yīng)磁共振/光聲雙模成像對比，而且還可以有效抑制原發(fā)/遠(yuǎn)端腫瘤生長以及腫瘤轉(zhuǎn)移。
綜上所述，所獲得的MnOx-NSs不僅可以作為有效抗原載量的免疫佐劑，而且由于Mn2+介導(dǎo)的CDT和GSH的雙重誘導(dǎo)而成為ICD藥物。ICD與抗原刺激相結(jié)合具有較好的協(xié)同免疫增強(qiáng)作用。研究人員認(rèn)為，MnOx佐劑介導(dǎo)的納米疫苗的成功構(gòu)建不僅為腫瘤治療提供了更多的啟發(fā)，而且加深了對納米材料內(nèi)在免疫原性的認(rèn)識(shí)。
Ma, P., et al. (2020), MnOx Nanospikes as Nanoadjuvants and Immuogenic Cell Death Drugs with Enhanced Antitumor Immunity and Antimetastatic Effect. Angew. Chem. Int. Ed.. 2020.
https://doi.org/10.1002/anie.202005111
7. AFM：設(shè)計(jì)一種治療誘導(dǎo)的“免疫原性癌細(xì)胞死亡”放大器以促進(jìn)全身腫瘤的消除
免疫原性癌細(xì)胞死亡(ICD)使瀕死的癌細(xì)胞能夠調(diào)節(jié)宿主的抗腫瘤免疫系統(tǒng)，喚醒免疫監(jiān)視，正引起全世界的關(guān)注。因此，有效激活治療誘導(dǎo)的ICD，對于提高系統(tǒng)抗腫瘤免疫，清除治療后/遠(yuǎn)位癌組織具有重要的臨床意義。腫瘤治療中細(xì)胞毒性活性氧(ROS)生成的增強(qiáng)與ICD誘導(dǎo)呈正相關(guān)，這啟發(fā)了治療誘導(dǎo)ICD放大器的設(shè)計(jì)。在此，澳大利亞新南威爾士大學(xué)Zi Gu、昆士蘭大學(xué)Zhi Ping Xu等人設(shè)計(jì)了一種納米雜化放大器(FeOOH@STA/Cu-LDH)，用于增強(qiáng)腫瘤免疫治療效果。
本文要點(diǎn)：
1）FeOOH@STA/Cu-LDH是在含銅層狀雙氫氧化物(Cu-LDH)的基礎(chǔ)上，加入活性氧誘導(dǎo)劑(FeOOH納米點(diǎn))、活性氧生成促進(jìn)劑(用于光熱治療的Cu-LDH)和熱休克蛋白抑制劑(STA)而設(shè)計(jì)的。
2）用該放大器處理4T1腫瘤細(xì)胞時(shí)，鈣網(wǎng)蛋白(CRT，ICD的主要信號(hào)之一)在瀕死的癌細(xì)胞表面移位，在發(fā)熱型溫度(40-42°C)時(shí)達(dá)到最大值。
3）為了證明這種納米雜化物的免疫治療效果，建立了4T1荷瘤小鼠模型。值得注意的是，僅用ICD放大器一次治療即可根除原發(fā)性腫瘤，并在發(fā)熱型加熱時(shí)抑制遠(yuǎn)位腫瘤的生長。另外在治療1周后在遠(yuǎn)位腫瘤和脾臟中誘導(dǎo)更多的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞。這項(xiàng)研究為納米材料介導(dǎo)的腫瘤免疫治療提供了新的視角。
Bei Li, et al. Engineering a Therapy‐Induced “Immunogenic Cancer Cell Death” Amplifier to Boost Systemic Tumor Elimination, Adv. Funct. Mater., 2020.
DOI: 10.1002/adfm.201909745
https://doi.org/10.1002/adfm.201909745
8. Nano Lett.：納米殼遞送STING激動(dòng)劑至腫瘤細(xì)胞內(nèi)增強(qiáng)抗癌化學(xué)免疫治療
許多有效的抗癌治療方法的成功歸功于誘導(dǎo)癌細(xì)胞免疫原性細(xì)胞死亡(ICD)，ICD可導(dǎo)致內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)與腫瘤抗原一起釋放，從而有效地啟動(dòng)抗癌免疫。在此，中國臺(tái)灣陽明大學(xué)Che-Ming Jack Hu等人描述了一種通過使用空心聚合物納米殼將干擾素基因刺激因子(STING)激動(dòng)劑輸送到腫瘤細(xì)胞中來人工誘導(dǎo)ICD的策略。
本文要點(diǎn)：
1）外源性佐劑在細(xì)胞內(nèi)輸送后，隨后的細(xì)胞毒性治療會(huì)產(chǎn)生免疫原性細(xì)胞碎片，在這里稱為合成免疫原性細(xì)胞死亡(sICD)的過程中，這些細(xì)胞碎片在時(shí)空上協(xié)調(diào)腫瘤抗原和STING激動(dòng)劑。
2）sICD不分化學(xué)療法的類型，能夠使外源性免疫佐劑和腫瘤抗原共存，以增強(qiáng)抗原提呈和抗腫瘤適應(yīng)性反應(yīng)。
3）在三種小鼠腫瘤模型中，sICD提高了治療效果并抑制了腫瘤發(fā)展。這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了向癌細(xì)胞輸送STING激動(dòng)劑的好處，為新的化學(xué)免疫治療設(shè)計(jì)鋪平了道路。
Saborni Chattopadhyay, et al. Synthetic Immunogenic Cell Death Mediated by Intracellular Delivery of STING Agonist Nanoshells Enhances Anticancer Chemo-immunotherapy, Nano Lett., 2020.
DOI: 10.1021/acs.nanolett.9b04094
https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.9b04094
