胃腸道（GI）上皮是抵抗物理磨損、化學應激和病原體的保護層，也是感知（攝食狀態(tài)）、營養(yǎng)和藥物分子轉(zhuǎn)運以及免疫信號傳導的場所。調(diào)節(jié)這些活動有助于廣泛的治療。相反，這些功能的紊亂與疾病有關(guān)。鑒于胃腸上皮的獨特作用和胃腸道沿線的特殊環(huán)境，上皮靶向研究取得了進展，包括工程化組織替代物，如上皮移植物、自體細胞片等等。
這些技術(shù)正在被研究作為恢復胃腸道上皮功能和治療諸如2型糖尿病、克羅恩病和腸系膜缺血等疾病的潛在工具。目前，具有pH值和時間依賴性溶出特性的腸溶聚合物（包括Eudragit L和FL以及EudragitS和FS）已分別廣泛用于小腸和結(jié)腸的靶向藥物遞送。腸溶性聚合物的性能在很大程度上取決于GI pH和在不同進食條件下的轉(zhuǎn)運時間。
成果簡介
鑒于此，麻省理工學院Giovanni Traverso等人報告了一種胃腸道合成上皮層（GSEL）系統(tǒng)的開發(fā)，該系統(tǒng)使用了一種替代機制，用于特定的靶向和定位于小腸。該方法有兩個設計理念：（i）開發(fā)用于上皮表面聚合物原位生長的組織特異性催化聚合技術(shù)；（ii）識別和應用內(nèi)源性酶依賴性反應來控制特定解剖靶向的聚合物涂層效率。通過結(jié)合過氧化氫酶（CAT）和一種貽貝啟發(fā)的組織粘合劑——聚多巴胺（PDA）來證明這一概念。成果以“Gastrointestinalsynthetic epithelial linings”發(fā)表在ScienceTranslational Medicine上。
如何實現(xiàn)？
一般來說，PDA聚合是一個緩慢的過程，在正常的多巴胺氧化條件下，反應受到低氧濃度的限制。研究人員利用過氧化氫催化分解過氧化氫產(chǎn)生氧氣解決了該問題，他們以公認安全的濃度供應過氧化氫，并發(fā)現(xiàn)可以將PDA聚合速度提高多個數(shù)量級（400倍）。如圖1所示，研制的口服液含有多巴胺單體和微量過氧化氫，這些過氧化氫穿過口腔，食道和胃，在小腸腔表面誘導GSEL涂層。過氧化氫分子在小腸上皮和溶液之間自由擴散。過氧化氫擴散到腸上皮細胞或被腸上皮細胞吸收，并被細胞內(nèi)CAT迅速分解成氧氣，氧氣從細胞中釋放出來，與細胞外單體混合。這些靠近上皮表面的單體立即被氧化為低聚物，并進一步形成與暴露在上皮外的生物分子交聯(lián)的聚合物，這有助于在組織上形成一層薄而牢固的PDA涂層。
圖|內(nèi)源酶催化的PDA在小腸上皮細胞中的生長
溶液中未反應的單體和未結(jié)合的PDA將被沖走。催化PDA聚合主要發(fā)生在小腸，這是因為CAT在小腸中的表達高于胃腸道的其他部分（食道、胃和結(jié)腸）。因此，利用生物材料進行小腸靶向治療是通過消化道中天然酶的解剖特異性分布來實現(xiàn)的。此外，在多個實驗中均未觀察到胃腸道穿孔，發(fā)炎或阻塞的臨床，內(nèi)鏡或影像學證據(jù)。通過遵循OECD指南仔細表征GSEL的生物相容性，并確認沒有口服毒性。
圖|GSEL涂層在豬中的體內(nèi)性能
這個技術(shù)有什么用呢？
為了評估GSEL技術(shù)的治療價值，研究人員重點研究了三種不同的臨床情況：乳糖不耐癥的干預，腸道葡萄糖吸收的調(diào)節(jié)以及對豬用藥的給藥效率的提高。
1）通過在小腸上皮上涂消化酶來應用GSEL來解決乳糖不耐癥。結(jié)果表明，包被在組織上的β-半乳糖苷酶將乳糖的消化效率提高了約20倍，證明了增強或補充酶介導的腸道消化的能力。
2）此外，在腸道葡萄糖吸收的調(diào)節(jié)中評估了GSEL技術(shù)，這是2型糖尿病患者的迫切需要。已開發(fā)出一種滲透性差的涂層作為葡萄糖阻滯屏障，以最大程度地減少餐后葡萄糖吸收（降低約70％的葡萄糖反應）。
3）還擴大了GSEL的應用范圍，以提高不方便方案的藥物的給藥效率，證明了GSEL能夠持續(xù)釋放治療劑。基于GSEL的吡喹酮（一種驅(qū)蟲藥）給藥方法在全身循環(huán)中達到了長期（超過24小時）的藥物濃度（半衰期值增加了10倍），這表明有可能改善血吸蟲病患者的藥物劑量選擇和其他頻繁給藥的治療方法。
圖|GSEL的治療應用
但是，對于潛在的人類應用，需要解決幾個挑戰(zhàn)：
1）其他大型動物模型（如狗和非人類靈長類動物）將需要進一步的臨床前安全性研究，這將有助于進一步開發(fā)GSEL平臺并使其成功轉(zhuǎn)化為特定劑型（膠囊，丸劑或含有替代單體的凝膠）進行人體試驗。
2）將來的人體研究將需要定期的營養(yǎng)評估，監(jiān)測和補充。
3）另外，在內(nèi)窺鏡視覺引導下通過導管將GSEL溶液施用于動物，從而能夠?qū)⑷芤阂恢碌剡f送至小腸或胃。
4）盡管預計GSEL溶液會在幾秒鐘內(nèi)迅速通過口腔并進一步進入食道，但此處未研究溶液在口腔中的穩(wěn)定性。如，口腔中H2O2的降解。
小結(jié)：
綜上所述，預計GSEL技術(shù)將被廣泛采用和應用。為了廣泛實施，將多種治療分子結(jié)合到GSEL系統(tǒng)中，并且需要對其制劑進行優(yōu)化以進行有效治療。需要更多的臨床研究來測試這些劑型的治療效果。GSEL系統(tǒng)具有作為各種疾病的給藥和治療平臺技術(shù)的潛力。
參考文獻：
JunweiLi, et al., Gastrointestinal synthetic epithelial linings. ScienceTranslational Medicine 2020:
DOI:10.1126/scitranslmed.abc0441
https://stm.sciencemag.org/content/12/558/eabc0441
