第一作者：Michael M. Yamano, Andrew V. Kelleghan, Qianzhen Shao（共同一作）
通訊作者：K. N. Houk, Neil K. Garg
通訊單位：加州大學(xué)洛杉磯分校
研究亮點：
1．對高能量環(huán)狀結(jié)構(gòu)聯(lián)烯中間體的反應(yīng)控制。
2．Ni基非貴金屬手性催化。
3．擴(kuò)展了聯(lián)烯中間體的反應(yīng)類型。
研究背景
在有機(jī)化學(xué)反應(yīng)中，反應(yīng)位點、產(chǎn)物立體構(gòu)型都需要設(shè)計和控制。特別是在反應(yīng)中間體物種的能量較高時，反應(yīng)產(chǎn)物立體構(gòu)型的控制就更有挑戰(zhàn)性。芳烴，環(huán)狀炔烴和環(huán)狀烯等高應(yīng)力環(huán)狀有機(jī)分子受到化學(xué)家的廣泛關(guān)注，這種環(huán)結(jié)構(gòu)中具有高應(yīng)力（30~50 kcal/mol），因此此類瞬態(tài)中間體物種在包括環(huán)加成、親核捕獲等多種反應(yīng)中展現(xiàn)出非常高的反應(yīng)活性，并且能得到結(jié)構(gòu)復(fù)雜產(chǎn)物。
近日，有機(jī)合成大師Houk等在Nature上報道了通過環(huán)狀鄰位SiEt3修飾的烯烴作為反應(yīng)物，在Ni催化體系中實現(xiàn)了對烯烴的高張力環(huán)狀聯(lián)烯中間體在鄰位進(jìn)行環(huán)化。進(jìn)一步的，通過調(diào)控手性配體環(huán)境、反應(yīng)速率等實現(xiàn)了手性合成。
擬解決或者擬探索的關(guān)鍵問題
探索高能量聯(lián)烯中間體物種的手性成環(huán)反應(yīng)。
成果簡介
雖然目前在此類反應(yīng)中，控制反應(yīng)的絕對立體結(jié)構(gòu)能夠通過化學(xué)計量比的手性試劑進(jìn)行控制，但是催化量不對稱合成仍未見相關(guān)報道。有鑒于此，加州大學(xué)洛杉磯分校K. N. Houk、Neil K. Garg等報道了通過瞬態(tài)環(huán)狀聯(lián)烯中間體實現(xiàn)了對手性反應(yīng)產(chǎn)物中手性絕對構(gòu)型的控制。
圖1. 前期背景：化學(xué)計量比Ni催化聯(lián)烯的手性反應(yīng)。
要點1：反應(yīng)優(yōu)化
通過1倍量苯并三嗪酮（16）、1倍量三乙基硅烷/OTf基烯烴作為聯(lián)烯前分子（17），在5 mol % Ni(cod)2/10 mol % dppf 作為Ni催化體系，加入2.5倍量CsF誘導(dǎo)原位生成聯(lián)烯，在35 ℃ MeCN中進(jìn)行反應(yīng)。通過該過程，實現(xiàn)了消除OTf、SiEt3生成聯(lián)烯中間體和苯并三嗪酮進(jìn)行非手性進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)。該反應(yīng)中的苯并三嗪酮的N上兼容甲苯基（tolyl），對氟苯基（fluorophenyl），甲基等官能團(tuán)、并且兼容可消除的芐基位點。苯環(huán)結(jié)構(gòu)上對缺電子羰基修飾、富電子甲氧基修飾同樣具有兼容性，嗎啉、噻吩等雜環(huán)芳烴同樣對該物種兼容。該方法能實現(xiàn)合成具有抗癌作用的石蒜科生物堿菲啶酮類分子。
圖2. 反應(yīng)和底物拓展。
要點2：手性反應(yīng)
作者發(fā)現(xiàn)三氟甲硅烷基修飾的前聯(lián)烯分子在暴露氟化物（F-）后，會轉(zhuǎn)化為兩種不同手性結(jié)構(gòu)的聯(lián)烯混合物，并且這兩種手性結(jié)構(gòu)的聯(lián)烯會發(fā)生快速轉(zhuǎn)變。但是，通過動力學(xué)拆分（DKR），能夠得到對映體富集的手性產(chǎn)物。
圖3. 手性反應(yīng)設(shè)計Scheme。
圖4. Ni催化手性聯(lián)烯成環(huán)反應(yīng)。
作者在反應(yīng)中加入手性配體分子，考察36和8的手性成環(huán)反應(yīng)。在加入Quinap（L1）后（以往常用于聯(lián)烯的手性轉(zhuǎn)化），反應(yīng)的手性選擇性非常低（Entry 1）；在加入DuPhos（L2）后，手性選擇性達(dá)到61 % ee（Entry 2）；Josiphos（L5）展現(xiàn)了高達(dá)90 % ee的手性選擇性，但是產(chǎn)物的產(chǎn)率僅為37 %（Entry 5），但是當(dāng)將配體的量降低至5 mol %，產(chǎn)率增加為70 %。作者認(rèn)為配體導(dǎo)致產(chǎn)物的分解導(dǎo)致；當(dāng)在反應(yīng)中加入3倍量四丁基碘化銨（TBAI）提高氟化物的溶解性，進(jìn)而促進(jìn)聯(lián)烯的合成速率，并降低反應(yīng)溫度至3 ℃并通過在24 h反應(yīng)，實現(xiàn)了以85 %的產(chǎn)率和94 % ee進(jìn)行反應(yīng)（Entry 8）。
圖5. 聯(lián)烯成環(huán)反應(yīng)底物拓展。
要點3：反應(yīng)機(jī)理
圖6. 反應(yīng)機(jī)理。
通過DFT計算模擬對反應(yīng)機(jī)理過程研究，作者認(rèn)為該手性構(gòu)建過程經(jīng)過3個步驟：
1. 在立體選擇烯烴插入過程中進(jìn)行對環(huán)狀聯(lián)烯對映體的動力學(xué)拆分
2. 形成外消旋的η3-烯丙基鎳中間體物種
3. 經(jīng)由外球過程對C1位點立體選擇性反應(yīng)。
并由此提出了可能性較高的Ni催化反應(yīng)機(jī)理。Ni0Ln對苯并三嗪酮進(jìn)行氧化加成，得到NiII金屬7元環(huán)中間體物種，隨后通過消除1分子N2，得到NiII金屬5元環(huán)狀內(nèi)酰胺中間體。通過對環(huán)狀聯(lián)烯中間體進(jìn)行插入得到NiII金屬7元環(huán)內(nèi)酰胺中間體。進(jìn)一步的通過中間體開環(huán)，異構(gòu)化形成η3-烯丙基鎳、隨后在外球親核進(jìn)攻作用中得到烯烴鄰位手性化產(chǎn)物。
參考文獻(xiàn)
Michael M. Yamano, et al. Intercepting fleeting cyclic allenes with asymmetric nickel catalysis, Nature 2020
DOI: 10.1038/s41586-020-2701-2
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2701-2
