水凝膠是一種很有前途的醫(yī)用生物材料。在無法直接放置水凝膠的情況下，則需要原位形成水凝膠。長時間的凝膠化時間和凝膠化后對靶點的粘附力不足會導致水凝膠體積的損失和隨后治療藥物的損失，特別是在體內的流動、化學和機械動態(tài)環(huán)境中。這些特性可能會影響治療效果，從而限制水凝膠的廣泛應用。因此，在復雜的化學和機械環(huán)境下，開發(fā)具有強原位粘附性的即時凝膠水凝膠是至關重要的。
據(jù)報道，在堿性條件下，鄰苯二酚（Cat）水凝膠可以快速（在幾分鐘內）形成。通過模仿貽貝足蛋白（mfps）中的一種典型氨基酸，即3，4-二羥基苯丙氨酸（DOPA），許多Cat相關水凝膠對有機和無機表面都有很強的粘附力。然而，當接觸到氧化劑（如O2）時，Cat不可避免地會氧化成醌，從而導致粘合性下降。受富含硫醇的mfp-6的啟發(fā)，它通過最小化DOPA的自動氧化來拯救粘附力的損失，先前已使用還原硫脲基團（NCSN）來保持mfp模擬水凝膠的粘附性。
成果簡介:
鑒于此，香港中文大學邊黎明、趙偉仁等人報告了一種通過NCSN-Cat反應形成的生物粘附性水凝膠，該水凝膠具有與環(huán)境pH無關的超快凝膠特性。聚合物前體溶液與氧化劑溶液的簡單混合導致透明質酸（HA）-Cat-NCSN水凝膠的超快形成，其機械性能得以增強和凝膠化氧化劑劑量得以減少。通過將氧化劑溶液噴在前驅體溶液上，制備的HA-Cat-NCSN水凝膠在潮濕和酸性無機物或組織表面上表現(xiàn)出很強的粘附力和保持力。相關成果發(fā)表于Science Translational Medicine 上。
圖|生物粘附的制造過程和機理的示意圖
超快形成水凝膠！
制備方法如上圖所示，整個過程相對簡單，這也符合原位形成凝膠的需求。首先分別利用NCSN和Cat對HA進行簡單的化學修飾，然后再將兩者混合，凝膠化則需要氧化劑，本文使用的氧化劑是NaIO4。而且，凝膠化速度只需要5秒，需要的氧化劑濃度也非常低。另外，pH值不影響流變特性，從而證實了HA-Cat-NCSN水凝膠形成的與pH無關。這種無關于pH值的超快速水凝膠的形成歸因于硫脲衍生物的低pKa（pKa = -1）及其作為強親核試劑攻擊Cat的能力。
圖|HA-Cat-NCSN水凝膠物化表征
適用于動態(tài)的胃腸道
這種即使在酸性和機械動力學的環(huán)境中，超快速凝膠化后仍能粘附到目標部位的水凝膠，可用于胃腸道（GI）環(huán)境中。
目前慢性消化性潰瘍可以通過質子泵抑制劑（PPI）等藥物進行治療，但是長期服藥可能導致并發(fā)癥。還有因手術導致的人工潰瘍具有再出血的危險。因此，能夠專門針對腸胃潰瘍進行治療和愈合傷口的生物材料具有很高的臨床重要性。
如何跟組織粘上？
體外實驗表明，HA-Cat-NCSN水凝膠對組織的強濕粘附力可歸因于聚合物網(wǎng)絡中豐富的Cat基團對存在于組織表面蛋白質上的各種天然親核試劑（例如，酰胺鍵，硫醇和胺）的高反應性。
圖|在潮濕和酸性環(huán)境下的即時原位凝膠化
至少保留48小時
研究人員還測試了通過內窺鏡導管遞送水凝膠前體和固化劑以誘導豬模型潰瘍部位原位凝膠化的可行性，并進一步評估了HA-Cat-NCSN水凝膠在嚙齒動物和豬模型中的治療效果。結果表明，HA-Cat-NCSN水凝膠可在內窺鏡下遞送至豬胃中的潰瘍部位，在潰瘍表面形成的一層保護性屏障，并在原位保留至少48小時。在潰瘍處使用HA-Cat-NCSN水凝膠可通過抑制炎癥，促進毛細血管再生和增強細胞增殖來加速胃潰瘍的愈合。
圖|HA-Cat-NCSN水凝膠在豬模型中胃潰瘍部位進行原位超快凝膠化
促進潰瘍愈合機制
研究人員還研究了通過Cat介導的水凝膠-大分子相互作用，水凝膠促進潰瘍愈合的可能機制。研究結果證明了，HA-Cat-NCSN水凝膠原位形成可以保留內源性生長因子，并通過分子螯合作用限制了分解代謝因子（如胃蛋白酶）的暴露，并且該特性可能與體內動物實驗中觀察到的水凝膠治療后潰瘍愈合效果的提高有關。
圖|HA-Cat-NCSN水凝膠治療可促進體內胃潰瘍的愈合
該研究還有一些不足之處：
1）進一步提高其治療效果的能力仍有待進一步研究。
2）水凝膠的內窺鏡重復遞送可能導致患者順應性降低（畢竟做胃鏡很痛苦！）。所以，在第一次使用內窺鏡水凝膠遞送后改用常規(guī)口服潰瘍治療藥物可能更實用。
3）豬研究的樣本量很小。在臨床轉化之前，需要對未來的大型動物進行更大樣本量和更長隨訪時間的研究。
小結：
綜上所述，基于NCSN（硫脲）和嫁接到HA骨架的Cat基團之間的硫脲-Cat偶聯(lián)物開發(fā)了一種受生物啟發(fā)的水凝膠。還原性NCSN基團的存在有助于減少Cat的過度氧化，從而保持水凝膠的粘附性。這樣的水凝膠表現(xiàn)出與pH無關的超快凝膠化，并且簡單地在前體上噴灑低濃度的氧化劑就可以快速就地形成穩(wěn)定的粘性水凝膠。水凝膠的治療功效可與藥物治療（硫糖鋁）組相媲美，這表明它是臨床上治療難治性潰瘍的一種有前景的替代方法。
參考文獻：
XiayiXu, et al., Bioadhesive hydrogels demonstrating pH-independent and ultrafastgelation promote gastric ulcer healing in pigs. Science Translational Medicine 2020.
DOI:10.1126/scitranslmed.aba8014
https://stm.sciencemag.org/content/12/558/eaba8014
