1953年，沃森和克里克發現了DNA雙螺旋的結構，從那以后開啟了分子生物學時代，使遺傳學的研究深入到分子層次，幫助科學家們解開了一個又一個生命的奧秘，同時利用DNA的結構特性來進行構建和涉及復雜的納米結構材料。
DNA折紙術的發明（Nature440, 297–302 (2006)）是DNA納米技術上的一個里程碑，即一個長的單鏈DNA（ssDNA）借助數百條短的DNA短鏈折疊成指定的形狀。DNA折紙已被用作納米尺度的分子釘板，用于模板和模制納米材料，以及攜帶用于靶向治療的藥物有效載荷。
但是，目前想要組裝具有可編程特性的更大尺寸（微米到毫米級別）的DNA結構仍然具有挑戰性。這限制了DNA折紙在光電子學（例如，超材料）和合成生物學（例如，人工細胞）中的應用。
目前，據報道有兩種策略可以構建微米級的DNA結構。一種方法是以支架為原始材料繼續增大成更大的DNA折紙。另一種方法是使用粘性末端內聚或平末端堆疊將單個折紙結構連接在一起。每一個微米級的DNA結構通常需要一個或幾個不同大小、形狀和規定的匹配規則的獨特DNA折紙。
那能否先構建一個多功能的亞微米的3D構建塊，從而進一步構建出微米尺度的DNA物件呢？
成果簡介
鑒于此，美國亞利桑那州立大學顏灝教授、上海交通大學樊春海院士等人開發了一種通用的“元DNA”（M-DNA）策略，該策略允許各種亞微米到微米大小的DNA結構以類似于在納米級水平上簡單的短DNA鏈自組裝的方式進行自組裝。研究人員僅使用一種類型的DNA單元即可構建各種各樣的靜態和動態亞微米和微米尺度的DNA結構，這將打開光電子學（包括信息存儲和加密）以及合成生物學領域。成果以題為“Meta-DNA structures”發表于Nature Chemistry上。
值得注意的是，顏灝教授和樊春海教授曾于2018年合作了關于以DNA折紙為模板制備復雜二氧化硅復合納米材料，發表在Nature期刊上。
有何相似之處？
六螺旋DNA折紙束帶有幾個未配對的DNA探針作為其自身的“堿基”，被設計用作M-DNA單元。該結構具有三個與經典短ssDNA寡核苷酸相似的特性。
1）首先，M-DNA可以與其互補的M-DNA形成具有特定“堿基對”的“鍵”。M-DNA的堿基（M-堿基）由一組十個核苷酸（nt）長的ssDNA突出端組成，該突出端設計為從M-DNA上的特定位置延伸。M-堿基可以用多達410個不同的序列進行編程，這使得該結構能夠在互補的M-堿基對之間提供足夠的正交相互作用。
2）其次，M-DNA相對較硬，持續長度約為2μm。從選定的位置去除一些鏈可獲得可調的局部柔韌性。這種可編程的靈活性和剛性使M-DNA可以形成不同的幾何形狀。
3）第三，M-DNA是3D物體（420 nm × 6 nm × 6nm），具有可用于雜交的M堿基的3D排列，這使得它們能夠組裝成1D、2D和3D結構。
圖| DNA和M-DNA自組裝策略
不同轉數和不同手性的雙鏈M-DNA
具有M堿基螺旋排列的兩個互補M-DNA將自組裝成雙螺旋結構，該結構模仿了雙螺旋DNA的構型?；贛-DNA，通過改變扭轉角和將M堿基的分布手性，研究人員構建了具有不同轉數和不同手性的雙鏈M-DNA（dsM-DNA）。并使用了DNA的粗粒度計算模型來模擬dsM-DNA結構，并了解所獲得的左手和右手結構的不同產量。
圖|dsM-DNA的手性和表征
四兩撥千斤！
此外，僅僅通過改變單個M-DNA的局部柔性及其相互作用，就能夠構建從1D到3D的一系列亞微米或微米尺度的DNA結構，具有各種幾何形狀，其中包括元連接（M-連接）、元雙交叉tiles（M-DX）、四面體、八面體、棱柱體以及六種緊密排列的晶格。組裝結構的尺寸范圍從幾百納米到幾微米，其尺寸與先前使用各種DNA折紙構件所建造的微米結構相當。
圖|M-連接和M-DX結構
圖|自折疊、自連接的M-DNA結構和自組裝的3D多面體
圖|1D、2D和3D M-DNA微米級結構的自組裝
可動態重新組合
除了靜態的自組裝DNA結構外，DNA納米結構的另一個吸引人的特性是它具有可編程的動態重排能力。研究人員初步展示了通過基于M-DNA的層次鏈置換產生的動態反應，這顯示了創建具有動態重新組合的微米級M-DNA結構以及編程M-DNA響應其環境變化的自組裝行為的可能性。
在未來，可以使用M-DNA合理設計更復雜的電路、分子馬達和納米器件，并將其用于與生物傳感和分子計算有關的應用中。這項研究將使建立動態的微米級DNA結構變得更加可行。
圖|基于M-DNA的鏈置換
未來的一些發展可能會進一步改善M-DNA組裝方法。例如：
1）目前，M-DNA的長度是420nm，則可以通過使用更長或更短的DNA支架分別產生更長或更短的M-DNA。
2）現在的M-DNA的形狀是線性的，但也可以通過端到端的自連接將其制成圓形，三角形，矩形和其他多邊形，或用于構建各種多面體和棱柱體。
3）此外，這里使用的M堿基是10nt ssDNA，這使最終結構變得多孔，則可以創建其他相互作用，例如較短的M堿基，形狀互補性，i-基序（pH敏感）或光敏分子修飾的寡核苷酸，以建立更剛性或刺激響應的結構。
4）還可以使用M-DNA方法來模擬單鏈RNA或蛋白質折疊。通過改變M-DNA上的相互作用點，可以實現更復雜的折疊途徑和構型。
小結：
綜上所述，該研究演示了一種通用方法，僅使用一種類型的DNA單元即可構建各種各樣的靜態和動態亞微米和微米尺度的DNA結構。M-DNA不僅是擴增的DNA，它還具有其自身的結構特征，并且可以自折疊成各種目標形狀。該方法可能潛在地用于在宏觀規模上創建更多的DNA結構，并以可編程配置來定位功能組件。
期望引入M-DNA策略可以將DNA納米技術從納米級轉變為微觀級別。這將在亞微米和微米級別創建一系列復雜的靜態和動態結構，從而能夠在新的應用中使用它。例如，可以將其用作支架，以圖案化比以前更大、更復雜的功能組件。這也可能導致更巧妙的和復雜的行為，以通過結合不同的基于M-DNA的層級鏈置換反應來模擬細胞或細胞成分。M-DNA自組裝概念可能會完全改變結構DNA納米技術的微觀世界。
參考文獻：
Yao, G., et al. Meta-DNA structures. Nat. Chem. (2020).
https://doi.org/10.1038/s41557-020-0539-8
