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第一作者：Brian Josephson

通訊作者：Veronique Gouverneur, Benjamin G. Davis

通訊作者單位：牛津大學(xué)

均相催化與酶催化QQ群：871976131

研究背景

PTMs (Post-translational modification)方法能夠顯著擴(kuò)展天然蛋白分子的結(jié)構(gòu)和功能性，雖然目前合成蛋白的功能化策略中能夠模仿PTMs過(guò)程，形成自然界中不存在的蛋白物種，得到包括載藥、成像、示蹤、交聯(lián)等廣泛功能。該方法能夠?qū)崿F(xiàn)的官能團(tuán)種類(lèi)仍然非常少。

前期重要工作

2016年，本文作者Benjamin G. Davis等人在Science報(bào)道了首例在蛋白質(zhì)上的脫氫丙氨酸位點(diǎn)上添加甲基、磷酸基、單糖、糖基鏈等結(jié)構(gòu)基團(tuán)，從而在蛋白質(zhì)中生成天然/非天然的側(cè)鏈。

Posttranslational mutagenesis: A chemical strategy for exploring protein side-chain diversity. Science, 2016, DOI: 10.1126/science.aag1465

主要內(nèi)容

在此基礎(chǔ)上，2020年9月24日，牛津大學(xué)Veronique Gouverneur, Benjamin G. Davis等人在Nature最新報(bào)道了一種光催化驅(qū)動(dòng)對(duì)蛋白質(zhì)中的脫氫丙氨酸基團(tuán)安裝烷基的方法，具體通過(guò)在水相中生成碳中心自由基構(gòu)建C-C鍵。控制反應(yīng)還原性的過(guò)程中實(shí)現(xiàn)了較高的轉(zhuǎn)化率、緩解了對(duì)蛋白的損傷。原位生成的硼酸鄰苯酚酯衍生物產(chǎn)生RH₂C·自由基，進(jìn)而生成β-CH₂-γ-CF₂結(jié)構(gòu)和PTMs；在Fe(II)作用中對(duì)吡啶磺酸衍生物作用生成RF₂C·，進(jìn)而得到含有CF₂標(biāo)記的β-CH₂-γ-CF₂。

該反應(yīng)能夠?qū)Υ罅炕鶊F(tuán)（大于50種殘基/側(cè)鏈）進(jìn)行修飾，得到大量蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和位點(diǎn)，并對(duì)酰胺、疊氮、酯、醚、鹵素、甲氨基等官能團(tuán)兼容。

反應(yīng)實(shí)施

該方法中通過(guò)兩種方法原位生成自由基物種：在藍(lán)光LED（450 nm）光照射中，在水溶性Ru^II光敏劑光催化劑中進(jìn)行反應(yīng)，臨二苯酚硼酸烷基分子生成烷基自由基；Fe(II)和吡啶磺酸二氟化烷基分子在水溶性Ru^II光敏劑條件中生成二氟烷基自由基，原位對(duì)蛋白質(zhì)中的脫氧丙氨酸基團(tuán)中的不飽和鍵修飾。該方法能夠在室溫中pH 6~8的緩沖液中，5~120 min內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)，對(duì)＞50種蛋白的側(cè)鏈實(shí)現(xiàn)70~95 %的轉(zhuǎn)化率。該方法對(duì)酰胺、疊氮、酯、醚、鹵素、甲氨基等官能團(tuán)兼容。

圖1. 反應(yīng)設(shè)計(jì)和實(shí)施

反應(yīng)機(jī)理

二氟烷基化反應(yīng)機(jī)理研究。[Ru]²⁺光催化劑受光激發(fā)生成激發(fā)態(tài)，隨后將Fe²⁺氧化為Fe³⁺同時(shí)Ru還原為[Ru]⁺。[Ru]⁺對(duì)吡啶磺酰劑二氟烷基進(jìn)行SET單電子還原，轉(zhuǎn)化為[Ru]²⁺的同時(shí)得到·CF₂R自由基。·CF₂R自由基對(duì)脫氧丙氨酸基團(tuán)中的不飽和鍵加成，隨后質(zhì)子化得到二氟烷基化修飾產(chǎn)物。

圖2. 反應(yīng)機(jī)理Scheme

作者簡(jiǎn)介

Véronique Gouverneur教授1991年于比利時(shí)魯汶大學(xué)獲得博士學(xué)位，之后在美國(guó) Scripps研究所做博士后研究,1994年在法國(guó)路易斯巴斯德大學(xué)開(kāi)展研究工作。1998年起，Véronique Gouverneur教授入職牛津大學(xué)，并于2008年榮升為教授。其硏究領(lǐng)域涉及含氟化合物特別是含氟藥物和探針的合成，目前共發(fā)表SC論文180多篇，申請(qǐng)專(zhuān)利十項(xiàng)。獲得的主要榮譽(yù)有 ACS Award for creative work in Fluorine Chemistry(2015), RSC Tilden Prize(2016), Prelog Medal(2019), RSC Organic Stereochemistry Award(2019)等。Gouverneur教授目前擔(dān)任Chem. Commun. 雜志主編，還在Org. Let， ACS Cent. Sci.，J. Fluorine Chem.，Eur. J. Org. Chem. 等專(zhuān)業(yè)雜志擔(dān)任編委。

Benjamin G. Davis教授，1993年、1996年分別在牛津大學(xué)獲得學(xué)士學(xué)位、博士學(xué)位（導(dǎo)師：George Fleet），主要對(duì)碳水化合物化學(xué)進(jìn)行研究。隨后在多倫多大學(xué)進(jìn)行博士后研究（導(dǎo)師：Bryan Jones），主要對(duì)蛋白質(zhì)化學(xué)、生物催化進(jìn)行研究。1998年入職杜倫大學(xué)，2001年轉(zhuǎn)入牛津大學(xué)。

http://users.ox.ac.uk/~dplb0149/index.html

參考文獻(xiàn)

Veronique Gouverneur & Benjamin G. Davis et. al. Light-driven post-translational installation of reactive protein side chains, Nature 2020

DOI: 10.1038/s41586-020-2733-7

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2733-7