John F. Hartwig是國際著名有機化學家，美國國家科學院院士。John F. Hartwig團隊長期致力于過渡金屬催化反應及機理的研究，發展了無導向基團的高選擇性芳烴及烷烴C-H鍵官能團化，過渡金屬催化的鹵代芳烴形成芳香胺和芳基醚，羰基化合物的α-芳基化 ，以及丙烯基碳酸酯不對稱胺化和烷基化的新反應。以他的名字冠名的人名反應Buchwald-Hartwig偶聯反應，在芳胺合成領域頗有影響。John F. Hartwig在Nature等頂級期刊發表了大量重要研究成果，可謂發到手軟。就在不久前，2020年9月，John F. Hartwig剛剛入選2020年度“引文桂冠獎”，而“引文桂冠獎”一向被視為諾獎風向標。其獲獎原因為：對有機金屬化學的貢獻，特別是通過鈀催化實現胺與芳基鹵化物偶聯形成碳—氮鍵的布赫瓦爾德-哈特維希反應。
就在昨天，2020年11月5日，John F. Hartwig又在Nature發表論文，報道了烯烴手性胺化新策略。1.首次實現對脂肪族非端基烯烴的位點/立體選擇性胺化2.通過氮雜環有機胺作為氨化原料，對中間體構型結構控制提高反應位點、立體選擇性加氫胺化（Hydroamination）反應是一種通過胺基N-H鍵對烯烴進行加成的反應，作為一種基礎的反應過程，能夠對種類豐富的烯烴、有機胺化學品出發，以原子經濟性的過程構建有機胺。手性有機胺廣泛存在于大量天然產物、藥物分子中。在手性胺合成領域中，烯烴底物局限在共軛/含高度應力/端基烯烴等，僅有少數幾種能夠對惰性的分子內烯烴進行直接加成N-H，而且已有的方法中在導向基驅動的直接對映選擇性惰性烯烴反應的對映選擇性都不是特別令人滿意。有鑒于此，加州大學伯克利分校John F. Hartwig等人報道了一種離子型Ir催化劑體系，對大量惰性分子內（環狀、非環狀）烯烴實現了高對映選擇性手性胺合成。該方法學中的催化劑設計為三氟磺酰胺（triflimide）作為配對陰離子，在新型聯苯雙膦配體修飾Ir作為催化劑；以2-胺基-6-甲基吡啶作為胺基化試劑。在該反應方法學中，以2-胺基吡啶作為雙齒配體結合到Ir上，隨后分子內烯烴配位到Ir-胺基吡啶上，發生遷移插入反應構建Ir-吡啶胺-乙基六元環結構中間體，該環金屬中間體能夠抑制β-H消除反應，以較高的選擇性通過還原消除合成手性有機胺。
圖2. 脂肪非端基烯烴的胺基化反應方法Scheme該反應中通過修飾在吡啶上的2-胺基，吡啶環中的氮參與到胺基化中間體，導致胺化反應的位點選擇性、反應對映選擇性得以改善。作者考察了不同結構氮雜環胺的反應活性，2-胺基吡啶沒有反應活性，2-胺基-6-三氟甲基吡啶的產率為51 %，2-胺基-6-甲基吡啶的產物達到73 %。但是產物是三種位點修飾的混合物。因此，進一步的對Ir配位的有機聯苯雙膦配體進行優化，改善產物中胺位點選擇性，在產物中實現了89 %的胺化位點選擇性，手性選擇性達到97 % ee。分別對烯烴、胺基吡啶、催化劑進行反應動力學研究，結果顯示反應速率和Ir催化劑的濃度呈一級反應；2-胺基-6-甲基吡啶會降低反應速率，呈負反應級數；烯烴能顯著提高反應速率。進一步的，通過DFT計算對反應中間體立體結構進行計算，發現立體位阻、電子結構同時改善了中間體結構選擇性，實現了較高的產物立體選擇性。總之，這項研究首次實現對脂肪族非端基烯烴的位點/立體選擇性胺化，通過氮雜環有機胺作為氨化原料，對中間體構型結構控制提高反應位點、立體選擇性。Yumeng Xi, Senjie Ma & John F. Hartwig*, Catalytic asymmetric addition of an amine N–H bond across internal alkenes, Nature 2020,DOI: 10.1038/s41586-020-2919-zhttps://www.nature.com/articles/s41586-020-2919-z
