傷口愈合的自然過程是身體盡快形成疤痕組織，以減少感染的機(jī)會，減輕疼痛，在較大的傷口中，避免因蒸發(fā)而損失水分。目前可用于臨床的傷口愈合水凝膠主要是位于傷口表面，在傷口表面充當(dāng)敷料，這有助于防止傷口干燥。這反過來又幫助傷口更快地愈合，但通常是通過疤痕的形成。
再生醫(yī)學(xué)的目標(biāo)是使組織功能恢復(fù)到生理活性。對于生物材料支架，實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的最佳策略需要在材料降解與組織再生之間取得平衡。臨床和患者因素導(dǎo)致原位化學(xué)和物理參數(shù)發(fā)生很大變化，這使得很難實(shí)現(xiàn)降解-再生平衡。
早期進(jìn)展
早在2015年，加州大學(xué)洛杉磯分校Tatiana Segura和Dino Di Carlo等人在Nature Materials發(fā)表的論文表明了，他們開發(fā)了開發(fā)的一種可流動的顆粒狀生物材料，即微孔退火顆粒（MAP）水凝膠，提供了一種使平衡更加可行的新方法。這種水凝膠是一種基于微粒的生物材料，可以整合到傷口中而不是只在皮膚上表面。MAP凝膠中的珠子連接在一起，但留下了開放空間，形成了多孔結(jié)構(gòu)，當(dāng)細(xì)胞在傷口部位生長時為細(xì)胞提供了支撐。當(dāng)傷口閉合時，凝膠慢慢溶解，最后只留下愈合的皮膚。
盡管MAP水凝膠可以快速促進(jìn)細(xì)胞生長并加快修復(fù)速度，但研究小組注意到，已愈合的皮膚的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，例如毛囊和皮脂腺，還是非常有限。因此，該研究小組很好奇他們是否可以通過改變他們的生物材料來提高愈合皮膚的質(zhì)量。
再獲突破！
那如何改變材料呢？該研究團(tuán)隊把目標(biāo)放到了氨基酸的手性上，因?yàn)樗麄冎鞍l(fā)現(xiàn)通過使用氨基酸手性可以調(diào)節(jié)肽納米膠囊的蛋白水解速率，而2015年那篇論文的MAP凝膠中，其化學(xué)連接分子是由一個氨基酸序列組成，而且為天然的L手性的氨基酸。
因此，該加州大學(xué)洛杉磯分校的研究團(tuán)隊通過切換肽交聯(lián)劑的手性（例如，在基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）介導(dǎo)的鍵裂解位點(diǎn)的L-至D-手性）來減慢MAP支架的酶促降解，而開發(fā)出一種生物材料，該材料可顯著減少受傷后的疤痕形成，從而使皮膚更有效地愈合。這種新材料一旦傷口閉合就會迅速降解，證明激活適應(yīng)性免疫反應(yīng)可以觸發(fā)創(chuàng)面愈合，從而留下更強(qiáng)壯，更健康的愈合皮膚。成果同樣是發(fā)表在Nature Materials上。
圖|D-MAP通過2型免疫激活將傷口命運(yùn)從疤痕形成轉(zhuǎn)變?yōu)樵偕?/span>
免疫反應(yīng)的激活
在當(dāng)前的研究中，研究人員使用鼠傷模型研究了與D-或L-氨基酸交聯(lián)肽交聯(lián)的MAP水凝膠如何影響傷口愈合和皮膚再生反應(yīng)。研究表明，D-氨基酸交聯(lián)的MAP水凝膠對特定免疫反應(yīng)的激活引起皮膚再生。
免疫反應(yīng)加速凝膠降解
這是因?yàn)樵嫉腗AP凝膠是用常見的L肽結(jié)構(gòu)制成的，所以它產(chǎn)生了溫和的先天免疫應(yīng)答。但是，當(dāng)研究小組將重新配制的凝膠放入傷口中時，外來的D手性激活了適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，從而產(chǎn)生了抗體，并激活了包括巨噬細(xì)胞在內(nèi)的細(xì)胞，這些細(xì)胞靶向傷口處并在傷口閉合后更快地清除了凝膠。
圖|D-MAP通過適應(yīng)性免疫誘導(dǎo)抗體應(yīng)答和骨髓細(xì)胞募集
促進(jìn)毛囊再生
此外，研究發(fā)現(xiàn)用L-MAP水凝膠治療傷口不會顯著提高組織的抗張強(qiáng)度，但是用D-或L/D-MAP進(jìn)行治療可導(dǎo)致抗張強(qiáng)度提高約80％。而且，在正常情況下不再生的4mm切除傷口上，通過添加D-MAP可以激活毛囊新生。
圖|D-MAP水凝膠可誘導(dǎo)B6小鼠全層皮膚傷口毛囊新生
小結(jié)
綜上所述，這些研究表明，適應(yīng)性免疫系統(tǒng)在組織修復(fù)中的作用比以前意識到的要復(fù)雜得多。該發(fā)現(xiàn)表明，對無菌的、可降解的基于微粒的材料進(jìn)行的工程2型免疫反應(yīng)可以觸發(fā)再生而不是纖維化，并進(jìn)一步支持適應(yīng)性免疫細(xì)胞恢復(fù)組織功能的作用。對免疫因子的未來鑒定將使平衡趨向于再生而不是引起疤痕或異物反應(yīng)，這可能會導(dǎo)致生物材料的改進(jìn)。
參考文獻(xiàn)：
1. Griffin, D.R., Archang, M.M., Kuan, C. et al. Activating an adaptive immune response from a hydrogel scaffold imparts regenerative wound healing. Nat. Mater. (2020). https://doi.org/10.1038/s41563-020-00844-w
2. Griffin, D., Weaver, W., Scumpia, P. et al. Accelerated wound healing by injectable microporous gel scaffolds assembled from annealed building blocks. Nature Mater 14, 737–744 (2015). https://doi.org/10.1038/nmat4294
